作者：高晶 毛晨暉 郭玉璞
一、影像學顯示的同樣白質變化可以有不同的病理基礎
影像學技術的提高和普及更多地檢出了腦白質的改變。這些改變部分是有病理意義的疾病狀態，諸如：炎癥、腫瘤、感染、梗死等；部分是某些疾病的伴發情況，諸如：白質結構疏松、血管間隙擴大、星形膠質細胞增生等；還有一些持續多年不變的不影響腦功能的陳舊變化或遲發出現自然消失的可逆改變。同樣的影像學變化可以有完全不同的病理基礎。比如：同樣累及雙側側腦室后角和胼胝體壓部的彌漫長T1、長T2、FLAIR高信號、伴DWI高信號的病灶，病理證實分別為彌漫大B細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統血管炎以及腎上腺性腦白質營養不良。它們在某一個時間點的影像學變化似乎很相近(圖1)，但當認真地追蹤動態變化我們會發現其臨床以及影像的變化過程各不相同。按照目前的影像學診斷建議，黏多糖蓄積的影像學變化容易與血管間隙擴大的白質異常信號混淆：CT為彌散或局灶的邊界分明的低信號，MRI長T1、長T2信號，病灶分布于胼胝、基底節、腦白質，所有圖像的信號改變類似于腦積液，其實為氨基葡聚糖蓄積在腦內小血管周圍，病理證實為黏多糖蓄積癥。黏多糖蓄積癥可以有8種以上不同的臨床類型[1]。影像學經常見到的所謂'白質疏松' [2]，也并不只發生于腦小血管病。我們在阿爾茨海默病等變性病癡呆、腦淋巴瘤病、腦炎等多種疾病患者腦病理檢查中都可以見到這種現象[3]。腦白質病變目前最多得到的診斷是所謂'腦小血管病'，其病理基礎是龐大、復雜、多樣的，診斷需要格外慎重。根據臨床表現，系統的客觀地鑒別診斷非常必要。比如，心房黏液瘤的腦內種植不僅僅表現為微小動脈瘤，有些也表現為多發的白質病變，容易簡單地診斷為腔隙性梗死而忽視可治的病因。
圖1 相同的影像改變的不同病理基礎。A：淋巴瘤；B：原發性中樞神經系統血管炎；C：腎上腺性腦白質營養不良
二、遺傳代謝性腦白質病的成人型并不少見
對于成人的腦白質病變，遺傳代謝性腦白質營養不良的鑒別診斷需要得到更多的關注。代謝缺陷的程度與發病年齡以及嚴重程度密切相關，代謝缺陷輕者可能發病相對晚。目前除了佩梅(Pelizaeus-Merzbacher)病沒有成人型外，其他遺傳代謝性腦白質病多數可以成人發病，存活期可以10年甚至30年以上。所以各個年齡段都可以見到此類疾病，中老年患者也不少見[4]，諸如：60歲的異染性腦白質營養不良，50歲發病的腎上腺性腦白質營養不良，70歲發病被誤診為多發性硬化的亞歷山大病(Alexander disease)等。作者在德國參加歐盟的腦白質病病理培訓時曾見到被誤診為血管病性腦白質病變的球形細胞腦白質營養不良(Krabbe)病：57歲進行性認知功能減退伴步態異常，4年發展到中度癡呆，有糖尿病史。MRI皮質下有較彌漫的白質異常。臨床考慮糖尿病相關的小血管異常導致了'血管性腦白質病'。生前曾行周圍神經活體組織檢查(活檢)診斷為'軸索髓鞘型感覺運動周圍神經病'。尸檢不僅在腦組織中見到了典型的球型細胞，也在其外周血白細胞中檢出了半乳糖腦苷脂酶活性降低到0.05(正常值2～6)，還有成人型球型腦白質病常見的Galcer酶基因G809A突變，確診為球型腦白質病。重新復習神經活檢，不僅有髓纖維丟失80%～90%，軸索變性，還發現了典型的球型細胞。北京協和醫院的腦白質病專科門診每年都有成人型遺傳代謝型腦白質病患者就診，諸如：法布里(Fabry)病、Krabb病、腎上腺性腦白質營養不良、腦腱黃瘤病、神經節苷脂蓄積等。它們多數被誤診為'腦小血管病'，臨床表現多樣，有的表現為快速進展性癡呆；有的表現為持續20多年非常緩慢進展的運動障礙，可以維持10年以上的平臺期；有的病情波動性加重。巨軸索性腦白質病(neuroaxonal leukodystrophy, late-onset neuroaxonal leucoencehalopathy with spheroids and vascular amyloid)越來越多的被醫生熟悉，成年起病，表現為精神行為異常，性格脾氣變化，或者是認知功能變化伴有或不伴有運動異常，多數有與亨廷頓病相近的尾狀核頭萎縮，并可以有廣泛的腦白質異常，且胼胝體可早期受累[5,6,7]，臨床可能發病3～4年而僅僅因為1年的高血壓病史，即被簡單地診斷為腦小血管病。
三、認知功能障礙不是腦白質病變的必然結果
不是所有的腦白質病變都有認知功能障礙。大樣本的臨床研究是醫學發展中必要的手段之一。著名的鹿特丹研究之后不斷有科學家付出巨大的心血尋找證據，為我們證明腦白質病變影響認知功能。然而，每一位臨床醫生都會遇到這樣的事實：影像學顯示腦白質改變非常嚴重，但認知功能完全正常。北京協和醫院的腦白質病變庫，或稱'腦白質改變'庫中，有一批已經等待'認知障礙'10年以上的'患者'，不同的白質病變部位、不同的白質病變程度以及不同年齡都可以長期保持認知功能正常。'等待發病'最長者已經等待20余年，不僅認知功能正常，步態也保持正常(圖2)。即使累及額葉白質或僅有額葉白質改變，也有認知功能長期保持正常者。其中1例3歲患兒，因為1次跌倒就診，發現彌漫腦白質異常，隨診到6歲智商仍然遠高于同齡兒童(圖3)。部分腦白質改變，是可逆病變或陳舊病變，并不需要治療。影像學可以見到缺氧后1個月甚至更久的遲發性腦白質改變，有一部分無癥狀者可以自然恢復。更多的臨床追蹤觀察告訴我們，影像學上的腦白質改變有些可以多年不發生新的變化。我們不能僅僅因為有了影像改變就'盲目治療''過度治療'。
圖2 患者腦白質改變14年認知功能正常。患者為82歲女性，有高血壓病，頭磁共振成像檢查1997年(A)/2011年(B)認知功能優秀，腦白質改變保持不變
圖3 患者額葉以及彌散的腦白質改變皆認知功能正常。A：42歲男性，眩暈1次，2008年至今認知功能步態正常；B：6歲男童，3歲時頭磁共振成像檢查，隨診至6歲時瑞文測驗評價的智商仍然為130
四、有些腦白質改變只是皮質病變的繼發/伴發現象
影像學不能顯示所有病變。小血管病性腦白質病是影像學診斷的腦白質疾病中最常提到的疾病。即便如此，小血管病相關的微梗死以及微出血等，在高場強的7T MRI中也不能全部得到顯示。有些白質改變常常是神經元病變的繼發或伴發現象。比如：曾有臨床一直被診斷為白質腦病的腦炎患者，MRI突出顯示了白質的病變，尸檢證實其皮質有更突出的改變，不僅有更嚴重的神經細胞破壞丟失以及炎性變化，還有大量的小膠質結節等[8]。多種類型的神經節苷脂蓄積病，蓄積發生在神經元，而影像主要顯示了神經元病變繼發的白質異常。一些皮質下神經元損傷為主的病變也可以出現白質改變，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)除了齒狀核、紅核、丘腦的病變，晚期也可以出現彌漫的白質異常。更多的神經系統變性病，如阿爾茨海默病、多系統萎縮等，主要病變在皮質或神經元，影像和病理都可以見到白質的異常[9]。
五、病理學、酶學、基因技術及生化手段是正確認識腦白質病的關鍵
腦病理、皮膚病理、周圍神經病理都是正確診斷腦白質病的必要手段。規范培訓對于及時正確認識病理現象尤為重要。腎上腺性腦白質營養不良的病理易誤診為炎性脫髓鞘性病變，其中糖原染色陽性的血管周圍以及白質散在的吞噬細胞常被誤讀。皮膚以及周圍神經病理常常能夠發現遺傳代謝性腦白質病的特征性改變，而且易于重復獲取。酶學檢測幫助我們及時辨別不同類型的代謝性腦白質病變，是腦白質病鑒別診斷的基本檢查[10]。隨著研究的深入，對其認識也在不斷提高中。比如，人們已經證明異染性腦白質營養不良不僅與芳香酯酶A缺乏有關，還可能有腦苷脂硫酸活化蛋白saposin B缺乏。多發性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病等都可能出現芳香脂酶A的假性降低。有些代謝異常也可能是伴發現象。臨床中最常見到的是血清維生素B12水平的降低、血同型半胱氨酸的升高，甚至甲基丙二酸的升高可以出現在多種代謝異常中。北京協和醫院的腦白質病門診即有過球型腦白質營養不良患者在半乳糖腦苷脂酶缺乏的同時，階段性出現高同型半胱氨酸血癥。基因技術能更多地幫助我們認識疾病的復雜性，但需要更多臨床積累和深入研究。CSF1R基因突變出現在成人發病的巨軸索腦白質病伴膠質細胞色素沉著的患者[11]。EIF2B基因突變在消融性腦白質病的診斷中有重要價值[12,13]。膠質纖維酸性蛋白基因突變幫助診斷的亞歷山大病，顯示了白質病變以外的腦室旁鈣化灶[14]。ABCD1基因突變可以見于已經有極長鏈飽和脂肪酸異常的腎上腺性腦白質營養不良的患者，但是這個基因的突變與臨床表現并沒有必然聯系，不能預測發病時間或病變程度[15]。對有囊變的腦白質患者，更多會考慮伴鈣化與囊變的腦白質病。本病在我國的及時認識也得益于病理與基因技術的共同幫助，還需要更多的基因研究[16]。致病基因、風險基因以及保護基因的正確辨識尚待更多的探索。
成人腦白質改變以及成人腦白質病，內涵豐富，我們需要更多的病理認識，需要更多的大樣本研究，需要更多的不同視角的統計分析。既要防止過度診斷過度治療一些沒有臨床意義的白質改變，更要防止因為成人的年齡問題漏診遺傳代謝性腦白質病變。臨床過程始終是我們診治腦白質病的基本出發點。
參考文獻略
