人們一般將吸煙視為引發(fā)肺癌的重要因素之一。但長期以來，人們只能從外在的觀察推知吸煙人群患肺癌幾率比不吸煙人群約高出20倍，但其內(nèi)在原理并不清楚。近日發(fā)表在《自然》雜志的一項(xiàng)研究則破解了這個(gè)謎題。
觀察對比
吸煙越多，患肺癌幾率越高
1938年，約翰·霍普金斯大學(xué)一位生物學(xué)教授對6813人作了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)不抽煙者中活過60歲的占66%，而嗜煙者中只有46%的人活過60歲。這個(gè)疑問以及小范圍的調(diào)查表明，人們已經(jīng)對日益壯大的“癮君子”群體開始產(chǎn)生了憂慮，但由于缺乏權(quán)威性的臨床證據(jù)，吸煙的危害性還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有引起人們的重視。
▲如今人們已經(jīng)普遍認(rèn)為， 長期吸煙將減少壽命。
1947年，英國醫(yī)學(xué)研究委員會發(fā)現(xiàn)，英國民眾的肺癌病死率比25年前提高了15倍。這一現(xiàn)象引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。一時(shí)爭論四起，當(dāng)時(shí)關(guān)于吸煙導(dǎo)致肺癌的說法占了很大的比重。于是，英國醫(yī)學(xué)研究會委托生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家布拉德福德·希爾作一項(xiàng)調(diào)查，用來證明吸煙可以導(dǎo)致肺癌。
希爾設(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙的方案，從倫敦的醫(yī)院里找出649例肺癌患者和649例情況相似的其他病人。然后逐個(gè)登記兩組人員的吸煙史，做成一個(gè)詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)表。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然兩組人員中吸煙的人數(shù)大致相等，但肺癌患者中有4.9%的人每天的吸煙量都在50支以上；而另一組患者中只有2%的人每天吸同樣數(shù)量的煙。這一對照分析初步揭示了吸煙越多，患肺癌的幾率越高的事實(shí)。
▲隨著試驗(yàn)次數(shù)的增多，吸煙增加肺癌發(fā)病率的觀點(diǎn)得到越來越多人的認(rèn)同。
1950年，希爾把這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在了《英國醫(yī)學(xué)雜志》上。而后，越來越多的專家和媒體將吸煙與腫瘤尤其是肺癌聯(lián)系起來。大量觀察發(fā)現(xiàn)，吸煙者比不吸煙者患肺癌幾率高出20倍左右。學(xué)者kubik報(bào)告稱，40歲至60歲重度吸煙者比不吸煙者大50倍。
吸煙導(dǎo)致肺細(xì)胞
1年累積150個(gè)額外突變
盡管大量觀察證明，吸煙與肺癌有著密切關(guān)聯(lián)，世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，本世紀(jì)會有超過10億人死于吸煙。但很多煙民對此認(rèn)同度并不高。為了進(jìn)一步了解吸煙與肺癌的內(nèi)在聯(lián)系，近日，科學(xué)家們研究了吸煙對身體不同器官所造成的災(zāi)難性的基因損傷，鑒定出了吸煙導(dǎo)致突變背后多種不同的機(jī)制。
來自英國Wellcome Trust Sanger研究所、美國Los Alamos國家實(shí)驗(yàn)室等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們首次對與吸煙相關(guān)的癌癥DNA進(jìn)行了綜合分析，研究了超過5000個(gè)腫瘤（來自17種不同的癌癥類型）的體細(xì)胞突變和DNA甲基化，對吸煙者和從不吸煙的患者的腫瘤進(jìn)行了比較。
▲研究發(fā)現(xiàn)，不吸煙或偶爾吸煙者的肺癌基因平均突變數(shù)是18個(gè)，最多也僅是22個(gè)，而長期吸煙者的平均基因突變數(shù)是209個(gè)，最多的一個(gè)吸煙病人高達(dá)1363個(gè)。
他們在吸煙者的DNA中發(fā)現(xiàn)了DNA損傷特定的分子指紋——稱為突變標(biāo)簽（mutational signature），并且統(tǒng)計(jì)了在不同的腫瘤中會出現(xiàn)多少這些特定的突變。
科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)，平均來說，每天吸一包煙會導(dǎo)致每個(gè)肺細(xì)胞（each lung cell）每年出現(xiàn)150個(gè)突變。這也解釋了為什么吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)會更高。
他們在吸煙者的DNA中發(fā)現(xiàn)了DNA損傷特定的分子指紋——稱為突變標(biāo)簽（mutational signature），并且統(tǒng)計(jì)了在不同的腫瘤中會出現(xiàn)多少這些特定的突變。
▲肺癌中最重要的“驅(qū)動突變”基因有3個(gè)：KRAS，EGFR和ALK，吸煙者肺癌中主要是KRAS突變，而不吸煙者肺癌則主要是EGFR和ALK突變。針對EGFR和ALK突變，近幾年已開發(fā)出了多種療效很好的新型靶向藥物治療，而KRAS突變目前沒有特效藥。這意味著吸煙者肺癌更加難以治療。
該研究的第一作者Ludmil Alexandrov博士說：“之前，有大量的流行病學(xué)證據(jù)表明吸煙與肺癌的關(guān)聯(lián)，但現(xiàn)在，我們能夠真正的觀察和量化吸煙導(dǎo)致的DNA中的分子變化?！?/span>
當(dāng)然，《自然》雜志上的這一研究并不是吸煙影響DNA的唯一證據(jù)。今年9月，發(fā)表在Circulation: Cardiovascular Genetics上的一項(xiàng)研究，科學(xué)家們對來自16000人的血液樣本進(jìn)行了研究，比較了吸煙者（包括戒煙者）的DNA甲基化修飾。
▲香煙的煙霧中含有超過50種強(qiáng)烈致癌物，它不斷導(dǎo)致肺細(xì)胞損傷、死亡，干細(xì)胞則本能分裂修復(fù)，任何一次干細(xì)胞的生長分裂都有產(chǎn)生突變的可能性，這種長期的破壞-修復(fù)循環(huán)會積累大量的基因突變。
結(jié)果顯示，與不吸煙者相比，超7000個(gè)基因存在與吸煙相關(guān)的DNA甲基化修飾，數(shù)量約占人類基因組的1/3。重要的是，即便戒煙，這些修飾依然會存在。雖然大多數(shù)被“修改”的基因會在戒煙5年內(nèi)“恢復(fù)”，但是仍然有一些被修飾的基因在戒煙30年后，依然留有香煙的“烙印”。
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