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早期診斷阿爾茨海默的重要方法之影像學診斷

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2011 年美國國立老化研究院 - 阿爾茨海默協會(NIA-AA)將阿爾茨海默疾病進行分期,包括:無癥狀期(臨床前期)、癡呆前期(輕度認知損害)與癡呆期三階段,三個階段是連續的、緩慢而隱匿的。通常,大腦中的病理改變在明顯臨床癥狀出現之前的15—20年就已經開始,但是由于處于無癥狀期或輕度的認知損害,容易和正常的大腦衰老所導致的認知衰退相混淆,往往被患者本人及患者家屬忽視,耽誤了最佳的治療干預階段。如今AD藥物干預廣泛失敗,發現時間太晚可能是重要的原因。因此,好的早期(臨床前期)診斷方法、極早的治療干預、延緩病情惡化速度成為阿爾茨海默疾病的當務之急。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease AD)是老年癡呆最常見的類型,約占總癡呆的 60-80%。起病緩慢而隱匿,以進行性認知功能障礙和行為損害為特征中,是樞神經系統退行性病變。全球目前每 3 秒就新增一例癡呆患者,2015 年全球的癡呆患者為 4680 萬,預計到 2050 年癡呆人數將達到 1.315 億。根據2019年9月4日發表在《柳葉刀-神經病學》上的文章指出,目前中國60歲以上人群的癡呆患病率為5.3%,2015年癡呆患者的年總治療花費達到1677.4億美元,占該年國內生產總值的1.47%。

目前醫學上對于阿爾茨海默的病因尚不清楚,存在多種假說:?-淀粉樣蛋白假說、tau蛋白假說、神經炎癥假說、雙阮病毒假說、牙齦卟啉菌假說、線粒體功能障礙假說等等。(關于這些病因方面的文章,請參考鏈接中的相應文章阿爾茨海默和腦健康公眾號文章匯編。)病因不清也導致了尚無有效的治療藥物,而疾病相關的藥物研究也屢戰屢敗。
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阿爾茨海默疾病的早期診斷標準主要集中在癥狀學診斷,始于1984年,如今國內臨床上仍然會使用以認知學量表診斷為依據的診斷方法,這種診斷方法最大的問題就是診斷階段較晚期,即使明確診斷,大腦中已經出現了不可逆的神經組織損傷,治療干預效果不好。到了2007年國際上在核心診斷標準中創新式的加入了生物標志的診斷方法,這為阿爾茨海默的早期診斷邁出了堅實的一步。目前圍繞著阿爾茨海默大腦早期病理學改變的生物標志的診斷方法不斷涌現,診斷階段不斷提前,為該疾病的早期診斷、早期干預,提供了重要的時間窗口。今天我們就和大家著重介紹一些影像學方面的診斷方法,以及國際上最前沿的發展趨勢。未來我們還會不斷擴充腦脊液、血液、尿液等早期診斷方法,敬請關注。
01

淀粉樣蛋白正電子發射斷層掃描(Amyloid PET

淀粉樣蛋白成像工作組(AIT)、核醫學和分子成像協會(The Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging  SNMMI)和阿爾茨海默病協會(AA)于2013年共同發布了《淀粉樣蛋白PET使用標準》。該標準定義了可以使用淀粉樣蛋白PET的患者類型和臨床情況。盡管目前醫學界普遍認為,大腦中的Aβ斑塊是AD病理特征之一,但越老越多的發現證實,許多正常認知功能的老年人,或者患有非AD癡呆癥狀的患者,大腦中Aβ的水平也升高。因此,淀粉樣蛋白PET檢查并不能單獨作為確診依據,需要仔細考慮Aβ PET的潛在臨床用途和適應癥。淀粉樣蛋白PET主要采用的是半衰期為110分鐘的氟18(F-18)標記的淀粉樣蛋白結合放射性藥物,該藥物已于2012年4月獲得了美國食品和藥物管理局的批準。


AIT最終為淀粉樣PET成像制定了適當的使用標準(appropriate use criteria  AUC),淀粉樣蛋白成像適用于具有以下所有特征的個體:

1、患有持續性或進行性原因不明的輕度認知障礙的患者
2、由于非明確的臨床表現(非典型的臨床表現)可能滿足阿爾茨海默氏病核心臨床診斷標準的患者
3、患有進行性癡呆且非典型發病年齡(通常定義為65歲以下)的患者
在以下情況下,淀粉樣蛋白成像并不適用:
4、具有典型發病年齡、滿足阿爾茨海默氏病核心臨床標準的患者

5、確定癡呆嚴重程度
6、僅基于陽性的癡呆家族史或存在APOE4基因
7、在臨床檢查中未經證實的認知障礙患者
8、替代基因分型的可疑的常染色體突變攜帶者
9、無癥狀的個體
10、非醫療用途(例如法律、保險或工作篩選)

(通俗的話講,PET沒事不要隨便做,這是需要明確的臨床指征的)
02

葡萄糖代謝正電子發射斷層掃描(FDG PET)

FDG PET 用于測量神經元和膠質細胞的葡萄糖攝取情況,是神經突觸功能變化最敏感的指標,對于評估腦功能改變具有重要意義。在遺忘性MCI中,FDG PET顯示邊緣系統中的雙側葡萄糖低代謝模式,即扣帶回、海馬旁回和顳葉(顳下回)。AD患者的葡糖糖代謝不足主要表現在前丘腦,外側頂葉和顳葉以及后扣帶回皮層中。而年齡超過73歲的高齡遺忘性MCI患者可能表現出明顯的額葉低代謝,這是晚期AD的特征。而在另一項研究中,顳頂低代謝顯示出更高的敏感性。

在AD患者中中,顳頂葉和后扣帶區域的代謝紊亂比額顳葉性癡呆(FTD)的發生率高得多。在65歲以下的人群中,FTD是最常見的癡呆形式之一,75歲以后很少發生FTD。與AD相比,FTD較早出現行為癥狀,例如難以維持與社會生活相適應的行為,進行性失語,冷漠是普遍現象。尚無藥物顯示對FTD明顯有效。某些藥物可能會對FTD患者產生不良影響,應謹慎使用。膽堿酯酶抑制劑可以使行為癥狀加重,因此應避免。多奈哌齊可通過其輕度激活導致行為癥狀惡化,從而加劇FTD患者的精神癥狀。而FDG PET對于額顳葉癡呆診斷的特異性可以將近100%。
03

tau蛋白正電子發射斷層掃描(tau PET)

病理性錯誤折疊的tau蛋白的積累是被稱為tau蛋白病(tauopathies)的一系列神經退行性疾病所共有的特征,其中最常見的是阿爾茨海默病(AD)。相關的其他疾病包括進行性核上性麻痹(PSP),腎上腺皮質綜合征(CBS),皮質基底變性(CBD),唐氏綜合癥(DS),帕金森氏病(PD)和路易體癡呆(DLB)。

用于正電子發射斷層掃描(PET)和tau特異性配體相結合,使得上述疾病可以被早期準確的鑒別診斷。同時,tau成像還可能成為研究衰老大腦未來認知能力下降的預測指標,以及在治療試驗中具有重要價值,成為實驗結果的衡量標準。


目前市面上主要使用的tau分子探針包括第一代和第二代示蹤劑。第一代配體例如[ 18 F] THK5317,[ 18 F] THK5351,[ 18 F] AV1451;第二代配體例如[ 18 F] MK-6240,[ 18F] RO-948(以前稱為[ 18 F] RO69558948),[ 18 F] PI-2620,[ 18 F] GTP1,[ 18 F] PM-PBB3和[ 18 F] JNJ64349311等。由于第一代tau示蹤劑出現脫靶效應,第二代示蹤劑優化了結合的特異性。在AD患者中,研究表明[18 F] AV1451結合在大多數新皮層區域代謝減退,[ 18 F] AV1451對大腦代謝異常的反應比MRI或淀粉樣蛋白-β水平更密切的反應典型和非典型AD,并且與總體tau負荷水平和年齡呈正相關。在包括前驅性AD和AD癡呆患者的綜合分析中,[ 11 F] THK5351在海馬旁回中的結合與t-tau水平呈正相關。t-tau水平升高是tau病理學驅動的神經變性的標志。tau PET有可能成為用于鑒別不同tau蛋白病最有前途的工具。
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04

結構磁共振(sMRI

sMRI可以測量大腦的形態,因此可以捕獲在微觀水平神經元丟失和灰質萎縮。阿爾茨海默病的大腦通常在內側顳葉特別是內嗅皮層和海馬開始萎縮并最終成為最嚴重的部位。當受試者處于臨床輕度認知障礙MCI階段時,該疾病導致對大腦萎縮逐漸擴散到基底、顳葉和邊緣系統皮質區域,例如扣帶回和楔前葉。總體而言許多研究已經表明,隨著阿爾茨海默疾病的進展,在內側顳葉(MTL)的結構如海馬、杏仁核、內嗅和海馬旁皮質顯著萎縮。在未來,結構MR成像將不僅在AD的診斷,而且在監測其治療中發揮重要作用。


2011 年 NIA-AA 診斷標準將 sMRI 作為 AD 神經損傷標記物之一,到了2014 年 IWG-2 標準認為 sMRI 可能更適合用于測量和監測疾病過程。在MCI中,平均迷你精神狀態檢查(MMSE)得分為25分的患者,海馬體積通常減少10%至15%,而在MMSE平均得分為20分的AD患者中,海馬體積的減少通常為20%至25%。盡管MCI到AD的進展速度存在很大差異,但通過臨床研究的已知數據觀察,平均每年約有10%至15%的MCI(特別是遺忘型MCI)患者進展為AD。最近的一項薈萃分析也表明,海馬體積的檢測可以平均檢出約為73%的MCI患者進展為AD,表明sMRI在預測正常認知功能和輕度認知障礙進展風險中也有重要作用。同時,sMRI還可以用于評估治療效果以及癡呆亞型的鑒別診斷,例如路易體癡呆和血管性癡呆患者沒有明顯的顳葉內側萎縮,而以行為異常為特征額顳葉癡呆通常沒有明顯的額葉萎縮。
05

功能磁共振(fMRI

功能性MRI通過大腦血氧水平依賴性( bold oxygen level-dependent  BOLD)信號生成大腦活動的動態表示,該信號可測量血流量和血容量的變化。fMRI 通過血流動力學測量與腦神經細胞之間的密切關系,反映神經元和突觸功能異常。對于阿爾茨海默疾病的研究主要應用的是靜息態fMRI(rsfMR),對于MCI或AD的患者靜息態下大腦默認模式網絡(default mode network  DMN)的神經活動增加。DMN中涉及的大腦結構包括后扣帶回皮質(PCC),腹側前扣帶回皮質,內側前額葉皮質,頂下皮質,背外側前額葉皮質,下外側顳葉皮質,眶額皮質和海馬旁回。在MCI早期DMN表現為代償性的神經元功能增強,隨著疾病的進展,發展成為全局性的神經功能失代償。因為fMRI主要表現的是血流動力,診斷缺乏特異性,臨床上通常將其與FDG-PET結合用于診斷。

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