肥胖導(dǎo)致的慢性組織炎癥是胰島素抵抗和2型糖尿病的根本原因。但是，到目前為止，發(fā)生這種情況的機(jī)制仍然隱藏著。
9月21日在加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院發(fā)表的一篇論文中，研究人員確定了外來(lái)體 - 大多數(shù)細(xì)胞類型分泌的極小的囊泡或囊 - 作為缺失的環(huán)節(jié)。
加州圣地亞哥分校的內(nèi)分泌與代謝部醫(yī)學(xué)教授Jerrold Olefsky博士說(shuō)：“外來(lái)體在組織間移動(dòng)引起的作用可能是引起糖尿病代謝紊亂的細(xì)胞間通訊的根本原因。“通過(guò)熒光標(biāo)記細(xì)胞，我們可以看到外來(lái)體和他們攜帶的microRNA從脂肪（脂肪）組織通過(guò)血液和浸潤(rùn)肌肉和肝臟組織移動(dòng)。
慢性炎癥發(fā)展期間，發(fā)炎的原發(fā)性組織是脂肪。肥胖中40％的脂肪組織由促進(jìn)組織炎癥的巨噬細(xì)胞特異性免疫細(xì)胞組成。巨噬細(xì)胞又產(chǎn)生并分泌外來(lái)體。
當(dāng)外來(lái)體進(jìn)入其他組織時(shí)，他們使用它們攜帶的microRNA（miRNA）來(lái)誘導(dǎo)受體細(xì)胞的作用。巨噬細(xì)胞分泌的miRNA正在尋找信使RNA。當(dāng)miRNA在RNA中發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)時(shí)，它與其結(jié)合，使信使RNA無(wú)效。將不再產(chǎn)生由信使RNA編碼的蛋白質(zhì)。因此，miRNA是抑制關(guān)鍵蛋白質(zhì)產(chǎn)生的一種方式。
由科學(xué)事務(wù)副院長(zhǎng)Olefsky領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組，在肥胖小鼠的脂肪組織中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞并獲取其外來(lái)體。瘦的健康的小鼠模型用這些“肥胖”外來(lái)體進(jìn)行治療，曾經(jīng)正常的小鼠開始顯示肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗，盡管它們還沒(méi)有超重。
當(dāng)反轉(zhuǎn)該過(guò)程時(shí)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)他們可以通過(guò)用瘦小鼠的外來(lái)體治療來(lái)恢復(fù)對(duì)肥胖小鼠的胰島素敏感性。雖然肥胖小鼠仍然超重，但是代謝健康。
類似地，在體外研究期間，當(dāng)用“肥胖”外來(lái)體處理人肝和脂肪細(xì)胞時(shí)，這些細(xì)胞變得胰島素抵抗。相反，當(dāng)他們用“瘦”巨噬細(xì)胞外來(lái)體治療時(shí)，它們對(duì)胰島素變得高度敏感。
“這是糖尿病工作的關(guān)鍵機(jī)制，”O(jiān)lefsky說(shuō)。 “這是非常重要的，因?yàn)樗l(fā)了正在制造這些外來(lái)體的發(fā)炎脂肪組織巨噬細(xì)胞的疾病的病理生理學(xué)。如果我們可以發(fā)現(xiàn)那些外來(lái)體中的哪些microRNA引起糖尿病的表型，我們可以找到藥物靶點(diǎn)。
Olefsky估計(jì)，外來(lái)體可能有幾百種miRNA，但只有20到30種是關(guān)鍵。確定要靶向哪些miRNA將需要更多的研究，但是團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)可能的嫌疑者：microRNA-155，其抑制著名的代謝蛋白質(zhì)稱為PPARγ。研究人員指出，現(xiàn)有的臨床有效的抗糖尿病藥物是針對(duì)這種蛋白質(zhì)的，但它們引發(fā)臨床實(shí)踐中認(rèn)為不可接受的副作用。
Olefsky說(shuō)：“然而，我們希望有許多microRNA可以導(dǎo)致新的高度藥物靶點(diǎn)，從而產(chǎn)生新的胰島素敏化治療劑。 “我們可以從血液中獲得被稱為液體活組織檢查的外來(lái)體，以排列所有這些微小RNA。
通過(guò)測(cè)序外來(lái)體，研究人員可以獲得可能導(dǎo)致這種疾病生物標(biāo)志物的遺傳標(biāo)記，類似于使用液體活組織檢查法找到在癌癥治療中有效的藥物。 Olfesky希望糖尿病生物標(biāo)志物有一天可以被用來(lái)確定一個(gè)人在未來(lái)一年是否患有糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)，或者永遠(yuǎn)不會(huì)。生物標(biāo)志物也可以預(yù)測(cè)哪些患者將對(duì)特定療法作出反應(yīng)。
Olefsky表示：“如果我們對(duì)您的外來(lái)體進(jìn)行排序，我們將獲得一個(gè)簽名來(lái)確定您的肝細(xì)胞，脂肪細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和β細(xì)胞的代謝狀態(tài)。 “我們可以告訴你肝臟發(fā)生了什么，而不用進(jìn)行組織活檢。”
當(dāng)團(tuán)隊(duì)專注于脂肪組織的外來(lái)體時(shí)，還有在肝臟和其他細(xì)胞中產(chǎn)生的外來(lái)體。 Olefsky有興趣研究這些外來(lái)體，以確定它們是否也移動(dòng)到其他組織并引起代謝作用。
“這可能超過(guò)胰島素抵抗，”O(jiān)lefsky說(shuō)。 “外來(lái)體可能會(huì)引起與代謝無(wú)關(guān)的肥胖的其他并發(fā)癥。”（sunshine2015 206859）
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