本文來源：朱勤，潘玲，王曼，馬愛勤．糖尿病腎病等慢性腎臟病對維生素代謝的影響[J]．中國醫學前沿雜志（電子版）》，2014，6（ 12）：8-15．
作者單位：上海交通大學附屬第六人民醫院營養科
全文下載鏈接：
http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2014/V6/I12/8
糖尿病腎病（DN）不僅有可能影響宏量營養素代謝，還可能影響維生素和微量元素代謝。國家健康和營養調查（NHANES）[1] 和腎臟病膳食改良試驗（MDRD）研究中的數據 [2] 表明，最早在慢性腎臟病（CKD）3 期患者每日營養物質攝入即開始下降 [1,3,4]。DN 患者代謝的改變如尿毒癥毒性、并發癥以及治療情況均可能影響維生素的吸收、利用和排泄，特別是具有抗氧化特性的維生素 C 和E、視黃醇等。除了維生素 D 已廣受關注，其他維生素滿足 DN 的最佳代謝功能的機體營養狀態標準和推薦攝入量尚不明確，營養治療可能造成維生素供給不足或過量，如進展期 CKD 患者膳食維生素B6 需要量增加[5]，而維生素 A 耐受力卻降低，由于血清維生素 A 水平超標，飲食中的維生素 A 稍有增加就會超出患者耐受范圍 [6]。鑒于 DN 患者的維生素代謝研究有限，CKD 患者的資料有一定的借鑒意義，為了協助醫務工作者，在可能的情況下基于循證，對 DN 等 CKD 患者的維生素狀態和營養需求作出更理性的臨床決策，綜述如下。
1.1 維生素 B1
維生素 B1 作為氧化脫羧等反應的輔酶，參與許多代謝過程。食物來源包括豬肉、燕麥皮、全谷物和強化谷物 [7]。正常成年男性和女性維生素 B1 膳食參考攝入量（DRIs）分別為 1.2 mg/d和 1.0 mg/d[8]。有研究報道 4、5 期 CKD 患者平均從日常飲食中攝入維生素 B11.26 mg/d，血清維生素 B1 平均濃度為 64.2 nmol/L，紅細胞轉酮醇酶活度系數（ETK-AC）為 1.18±0.19[9]。ETK-AC 是反映維生素 B1 充足率的良好指標，ETK-AC ＜ 1.20提示不存在維生素 B1 缺乏[10]。尚無證據表明所有 CKD 患者都缺乏維生素 B1，但 CKD 增加維生素 B1 缺乏的風險。盡管正常成人 DRIs 能否滿足CKD 患者的需要仍不明確，但增加每日膳食攝入量是預防維生素 B1 缺乏的明智之舉。
1.2 維生素 B2
維生素 B2 是多種黃素酶的成分，促進氧化 - 還原反應。富含維生素 B2 的食物有動物肝臟、牛奶、雞蛋、蘑菇、菠菜、雞、鴨和強化谷物 [7]。正常成年男性和女性維生素 B2 的 DRIs分別為 1.4 和 1.2 mg/d[8]。有研究使用 α- 紅細胞谷胱甘肽還原酶刺激指數（α-EGR）對未透析的進展期 CKD 患者進行維生素 B2 營養狀況評估，8% 的患者 α-EGR 升高，提示維生素 B2 缺乏。富含動物蛋白的食物往往同時富含維生素 B2，當上述患者蛋白攝入量由日常量減至 1.0 和 0.6 g/（kg·d）時，α-EGR 由 8% 升高至 25% 和 41%[11]。多項研究均推薦 CKD 患者補充維生素 B2，尤其是在低蛋白飲食 [ ＜ 0.6 g/（kg·d）] 情況下 [4,12,13]。
1.3 維生素B3
維生素B3是尼克酸（吡啶 -3-羧酸）及其衍生物尼克酰胺（煙酰胺）的通稱，是多種氧化 還原反應的必要輔助因子。維生素 B3 可以預防和治療糙皮病，該病的主要原因是缺乏維生素 B3 和（或）色氨酸，與長期以未經處理的玉米作為主要食物的單一飲食方式、酗酒、盲目追求時尚食品、結核病藥物治療、營養素吸收障礙等因素有關 [14]。
正常成年男性和女性維生素 B3 推薦攝入量（RNI）分別為 15 和 12 mgNE/d[8]。色氨酸在體內可以轉化為維生素 B3，當機體維生素 B3 儲存降低時，色氨酸可以成為維生素 B3 的來源。富含維生素 B3 的食物有肉、魚、豆類、咖啡和茶 [7]，在未烹調的食物中，維生素 B3 主要以吡啶核苷酸 NAD 和 NADP 形式存在，但在制備食物的過程中，部分維生素 B3 可水解為游離形式。植物中的維生素 B3 可能與大分子結合，不能被人體利用。CKD患者要求低蛋白 [如0.6g/（kg·d）] 與限磷（如 800 mg/d）飲食，且植物食物中維生素 B3 含量低，其攝入量可能不足，因此缺乏風險增加。但研究人員并未意識到要進行CKD 患者維生素 B3 攝入情況及營養狀況評估。大劑量的煙酰胺（500 ～ 1500 mg，2 次 / 天）已成功用于維持性血液透析（MHD）患者降低血清磷濃度 [15,16]，其機制可能是煙酰胺抑制無機磷轉運蛋白——存在于腸刷狀緣上皮細胞的鈉 / 磷轉運因子Ⅱ b 型（NaPi-2b）和腎臟近端腎小管上皮細胞的NaPi- Ⅱ a 型（NaPi-2a）[17,18]，抑制腸刷狀緣和腎小管的磷吸收，增加糞便、尿液中磷的排泄。煙酰胺最明顯的不良反應是面部潮紅，其他包括血小板減少，肝毒性（尤其緩釋劑），胃腸道癥狀如腹瀉、嘔吐和便秘以及血尿酸增加 [18]。高尿酸血癥、高血壓加快腎衰竭進展 [19]，因此應關注患者血尿酸增加。總之，雖然尚無足夠證據證明 CKD 患者維生素 B3 缺乏，但對于長期膳食攝入不佳者，有可能從 DRIs 推薦水平的補充中獲益。
1.4 維生素 B6
維生素 B6 在體內存在吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺及其 5'- 磷酸酯衍生物 6 種形式。吡哆醛 -5'- 磷酸是多種酶（尤其是涉及氨基酸代謝的酶）的輔酶，如 δ- 氨基酮戊酸合成酶的輔酶，啟動血紅素合成，與 CKD 貧血有關。富含維生素 B6的食物有動物肝臟、魚肉、家禽、李子、香蕉、車前草、大麥、甜土豆、土豆和強化谷物 [7]。多種物質如異煙肼、異丙煙肼、甲狀腺素、茶堿、肼苯噠嗪、咖啡因、青霉胺、乙醇和口服避孕藥物可以干擾維生素 B6 的功能或代謝，增加維生素 B6 缺乏的風險 [13]。正常成年男性和女性維生素 B6 的 RNI 均為1.4 ～ 1.6 mg/d[8]。多項研究證明 CKD 患者血清維生素B6水平欠佳[5,6,20]。隨著腎小球濾過率的下降 [6]，CKD 患者從食物中攝入的維生素 B6 量的下降，3、4 期 CKD 患者（血肌酐為 2.1 ～ 3.5 mg/dl）攝入量為（2.2±0.8）mg/d，4、5 期非透析 CKD 患者攝入量為（1.2±0.5）mg/d[5]，嚴重 CKD 患者的維生素 B6 平均攝入量大大低于相應年齡組的 DRIs。
紅細胞谷氨酸丙酮轉氨酶（EGPT）刺激指數用于評價人體維生素 B6 水平，EGPT 刺激指數＞ 1.25，提示維生素 B6 缺乏，其變化幅度與 CKD 病情進展成反比，3、4 期 CKD 患者 EGPT 刺激指數平均為 1.23±0.09，而 4、5 期為 1.30±0.11，均明顯高于正常對照值（1.16±0.06）。另有研究發現腎病綜合征患者與健康對照組比較，血清吡哆醛 -5'- 磷酸濃度顯著降低，分別為（37.3±51.7）和（79.3±65.6）pmol/ml，血清維生素 B6 值與蛋白尿程度呈負相關（r ＝ 0.41，P ＜ 0.001）[20]。綜上，3 期及以上CKD 患者維生素 B6 缺乏風險增加，應適當補充，歐洲腸外腸內營養學會（ESPEN）和 CARI 指南均推薦 CKD 患者每日維生素 B6 補充量為 5 mg[21-23]。
1.5 葉酸
葉酸為嘧啶和嘌呤的合成提供甲基，是組氨酸分解代謝、甘氨酸轉變為絲氨酸、同型半胱氨酸轉變為蛋氨酸等過程所必需的物質，葉酸不足會導致巨幼紅細胞性貧血。正常男性和女性葉酸DRIs 為 400 μg/d[8]。葉酸的食物來源是豆類、桔子汁、綠葉蔬菜、西蘭花、甜菜、洋薊、木瓜和強化谷物 [7]。CKD 患者葉酸缺乏主要由于攝入不足導致，新鮮的綠葉蔬菜是膳食葉酸的主要來源，但由于其中鉀含量高，在 CKD 患者的飲食中常受限制。有些藥物如巴比妥類、撲癇酮、環絲氨酸、乙胺嘧啶、苯妥英鈉、氨苯蝶啶、甲氨蝶呤、甲氧芐氨嘧啶、去氧苯巴比妥、噴他脒、柳氮磺吡啶和乙醇等干擾葉酸代謝，可能導致葉酸缺乏癥，特別是低葉酸攝入人群易缺乏。進展期 CKD（如 4、5 期接受透析治療）患者血清葉酸及其代謝產物發生改變，但原因和開始時間尚未明確。有研究顯示 3 ～ 5 期非透析 CKD 患者血清葉酸代謝產物較健康志愿者高22 ～ 30 倍 [24]，這可能反映排泄受損，而非葉酸代謝改變。鑒于目前缺乏 3 ～ 5 期非透析 CKD 患者葉酸活性或代謝受損的證據，每日葉酸最佳或安全攝入量仍未明確，每日攝入量可以參照 DRIs。
1.6 維生素 B12
維生素 B12 是同型半胱氨酸（Hcy）轉化為蛋氨酸和 l- 酰輔酶 A 轉換為琥珀酰輔酶A[10] 的輔酶。維生素 B12 的吸收需要回腸刷狀緣中的內因子輔助 [12]，有胃病或腸切除史者可能隨著時間的推移出現維生素 B12 缺乏。維生素 B12 食物來源主要是動物肝臟、牛肉、雞肉、雞蛋、鱒魚和鮭魚，強化食物如早餐谷物中維生素 B12 的含量也較高 [7]。男性和女性維生素 B12 的 DRIs 均為 2.4 μg/d[8]。健康成人維生素 B12 的儲備足夠機體使用3 ～ 6 年 [10]，短期（≤ 3 年）維生素 B12 不足不會出現缺乏癥。維生素 B12 在高蛋白食物中含量豐富，因此，對于較長的時間（＞ 3 年）低蛋白飲食同時未補充維生素B12的患者，可能出現缺乏。研究顯示，給予 MHD 患者補充維生素 B12 后，其含量很快升高，甚至血漿值在正常范圍亦如是，由此推斷血漿維生素 B12 濃度可能不是體現維生素 B12 狀態的敏感指標 [25]。血漿甲基丙二酸、同型半胱氨酸可能是更敏感的指標。關于維生素 B12 的血漿和機體儲存水平的資料有限，現有資料并未提示 CKD 患者維生素 B12 缺乏患病率更高。對于低蛋白飲食（0.6g/d）或極低蛋白飲食（0.3 g/d，輔以酮酸和必需氨基酸）者，補充維生素 B12 仍需慎重，一般按 DRI標準，約 3 μg/d。5 期 CKD 患者血清總 Hcy 是正常上限的1.5 ～ 2 倍 [26]。非 CKD 人群 Hcy 濃度與不良心血管事件發生率和死亡率增加相關 [27]，但在 CKD 患者中這種關系是否存在仍有爭議 [28,29]。HOST 研究選取 2056 例高 Hcy（＞ 15 μmol/L）的退伍軍人為研究對象，隨機分配接受 40 mg 葉酸、100 mg 鹽酸吡哆醇和 2 mg 維生素 B12 或安慰劑日常治療，平均治療 4.5 年，維生素組與安慰劑組患者相比，血清 Hcy 水平下降 25.8%（P ＜ 0.001）[26]，但死亡、心肌梗死或致殘率無顯著差異 [26]。另一研究將 238例 3 期以內 DN、腎病綜合征患者隨機分配到安慰劑或復合維生素治療組（葉酸 2.5 mg/d、鹽酸吡哆醇 25 mg/d、維生素 B12 1 mg/d），平均治療 31.9 個月 [30]，復合維生素治療組患者腎小球濾過率與安慰劑組相比下降明顯更快（P ＝ 0.045），患者更可能出現心肌梗死、腦卒中、心肌血運重建甚至死亡 [30]。因此，常規給予大劑量維生素，用以降低典型進展期 CKD 患者的血清 Hcy 水平小幅升高，沒有任何臨床應用優勢。
1.7 泛酸
泛酸用于合成輔酶 A，輔酶 A 是能量代謝的關鍵過程——脂肪酸氧化、蛋白質轉運、乙酰輔酶 A 形成中的關鍵物質 [10]。正常成人泛酸的DRIs 資料不足，成年男性和女性適宜攝入量（AI）為 5 mg/d[8]。泛酸廣泛存在于食物中，牛肉、家禽、全谷類、土豆、西紅柿和花椰菜均富含泛酸 [7]。目前尚沒有 CKD 患者泛酸缺乏的報道，似乎沒有必要超出 AI。
1.8 維生素 C
維生素 C 是水溶性六碳 γ- 內酯，通過提供 2 個電子，抑制其他化合物氧化。高血糖造成自由基形成及清除失調，是導致糖尿病血管病變的重要原因之一 [31,32]。維生素 C 可與葡萄糖競爭結合蛋白，從而減少蛋白糖基化水平，可與自由基直接反應，將氧化型維生素 E 還原成還原型維生素 E，以使維生素 E 繼續發揮抗氧化作用，保護內皮細胞免受損害。成年男性和女性維生素 C 的RNI 均為 100 mg/d。富含維生素 C 的食物有柑橘類水果、莓果、木瓜、辣椒、芒果、菠蘿、西蘭花、菜花、甜瓜、綠葉蔬菜、西紅柿和塊莖類蔬菜 [7]。由于限鉀，加之維生素 C 增加草酸過多的風險，醫生推薦超出 RNI 的維生素 C 補充往往很謹慎，CKD 患者維生素 C 的攝入量很可能偏低。維生素C 代謝產生草酸，當腎衰竭患者維生素 C 攝入增加時，尿和血清草酸鹽可能會增加 [12]，有報道顯示，MHD 患者中血清維生素 C 與血清草酸濃度直接相關。但新近無 CKD 的人群研究中，500 mg/d維生素 C 并未增加 24 小時尿草酸排泄量 [33]。另有研究給予 MHD 患者口服、靜脈輸注維生素 C 250或 500 mg/d，腎結石的發生率并未增加，由于未測定血清草酸含量，不能排除草酸鹽在軟組織等處沉積的可能 [34]。由于尿毒癥毒素和透析治療本身增加氧化應激反應，維持 CKD 患者體內適宜的抗氧化劑濃度，可改善臨床結局。在未補充維生素 C的腹膜透析患者中，維生素 C 不足率和缺乏率分別為 74% 和 44%，補充者為 22% 和 17%[35]。更大型的研究同樣表明，MHD 和慢性腹膜透析患者維生素 C 缺乏癥高發，使用血漿維生素 C 值為評價指標，未接受維生素 C 補充者 33% 缺乏、31% 不足，此研究還發現一些臨床指標如血清 C 反應蛋白（CRP）升高，血清前白蛋白（甲狀腺素轉運蛋白）降低，與維生素 C 狀態不佳有關 [36]。此外，最近的薈萃分析顯示，給予血液透析患者 500 mg 維生素 C，血紅蛋白水平增加，促紅細胞生成素刺激劑用量減少 [37]。
2 脂溶性維生素
2.1 維生素 A
維生素 A 是一組具有全反式視黃醇活性的物質，食物中以視黃醇酯或維生素 A 的前體——類胡蘿卜素形式存在。類胡蘿卜素由 β- 胡蘿卜素、α- 胡蘿卜素和 β- 葉黃素組成 [38]，β- 胡蘿卜素最常見。維生素 A 豐富的食物來源包括動物肝臟、魚肝油、奶制品、黃油和雞蛋，β- 胡蘿卜素含在紅色、黃色果蔬（如哈密瓜、胡蘿卜、甜土豆以及菠菜等深綠色葉類蔬菜）[7]。活性維生素A是視覺、細胞分化、免疫應答所必需。當前建議健康男性和女性的 RNI 分別為 800 和 700 μg 視黃醇當量（RAE）/d，安全上限為 3000 μg RAE/d[8]。研究表明 MHD 患者血清維生素 A 較健康對照組升高，血液透析前后分別為（133.2±47.8）和（89.3±39）μg/dl，對照組為（58.3±11）μg/dl，差異顯著（P ＜ 0.05）[39]。
NHANES Ⅲ研究數據表明血清肌酐水平和血清維生素 A 濃度相關 [40]，與種族無關，調整混雜因素后依然存在，這也印證了既往研究所述 CKD 患者維生素 A 水平升高的觀點 [41-43]。研究表明，維生素A 水平升高可能與視黃醇結合蛋白的分解代謝降低有關，血液中維生素 A 的主要轉運蛋白——視黃醇結合蛋白 4 的異構體在 CKD 患者中增加 [44]。更復雜的是，最近分析表明腹膜透析患者不僅消耗更少維生素 A，CRP 高的患者維生素 A 攝入量顯著降低 [45]。另外，多項研究顯示維生素 A 營養狀況低下的患者死亡率顯著增高 [6,46]。因此，CKD 患者似乎不需要補充維生素 A，除非膳食攝入較少或血清維生素 A 濃度低于正常 [12,22,44]。
2.2 維生素 D
維生素 D 是一種類固醇激素，來源于植物性食物中的維生素 D2（麥角鈣化醇）和動物性食物中的維生素 D3（膽鈣化醇），后者是維生素 D 的主要來源。與其他維生素不同，維生素D 還可以在紫外線照射下由人體皮膚中儲存的 7-脫氫膽固醇（即維生素 D3 原）轉變而成。上述維生素 D 均無生物學活性，在血液中與維生素 D 結合蛋白結合運輸至肝臟，在肝微粒體 25- 羥化酶的作用下，轉化為 25-（OH）D3，經腎臟濾過，并在近曲小管重吸收，經腎小管上皮細胞線粒體 1α- 羥化酶的作用，生成活性物質 1，25-（OH）2D3，即骨化三醇，后者通過與維生素 D 受體結合發揮生物學效應 [47]。
維生素 D 受體是一種親核蛋白，分為膜受體和核受體，膜受體主要維持鈣磷平衡，核受體通過與基因啟動子的維生素 D 反應元件序列結合發揮作用 [48-50]。近年研究表明活性維生素 D3 具有腎臟保護作用，其機制包括抑制腎素 - 血管緊張素系統活性 [51,52]，減少腎小球足細胞肥大及丟失 [53-55]，抑制炎性因子、調節免疫反應 [56-60]，抑制系膜細胞增殖及細胞外基質沉積 [61-66]。25-（OH）D3 在血液中濃度高、半衰期長、穩定性好，臨床上已被普遍用于評估維生素 D 的營養狀態 [7]，在我國，CKD患者活性維生素 D 缺乏和不足的總發生率約為84.63%[10]。
多項研究顯示血清 25-（OH）D3 水平與 DN 的發生發展存在相關性，其在 CKD 早期就已降低 [10]，且水平與患者尿蛋白成反比 [9,67-70]，與發生終末期腎病風險呈負相關 [11]。臨床研究證實，維生素 D 可降低 CKD 患者的尿蛋白水平 [71-74]，降低血壓 [74]，提高生存率 [18]。
2.3 維生素 E
維生素 E 是一種最好的天然脂溶性抗氧化劑，主要分布于細胞內線粒體、內質網和質膜的特定部位，可以抑制脂質過氧化作用，抑制微血管內皮細胞二脂酰甘油（DAG）的合成，降低 DAG- 蛋白激酶（PKC）通路的活性，改善高血糖所致的血管內皮細胞及微血管功能損害 [75]。維生素 E 存在 4 種形式：α-、β-、γ- 和 δ- 生育酚，正常男性和女性維生素 E 的 AI 均為 14 mg α-TE/d[8]。
維生素 E 的食物來源是植物油、未加工的谷物、堅果、水果、蔬菜和肉 [7]。CKD 患者血漿維生素 E 水平似乎與健康對照者無差別 [76,77]，即使飲食維生素 E攝入量減少 [77]。評價維生素 E 對 CKD 患者的心血管疾病預防效果的臨床試驗結果尚有分歧。分析HOPE 試驗中的輕 - 中度腎衰竭患者（血清肌酐為1.4 ～ 2.3 mg/dl ；約處于 CKD 3 期）臨床結局 [78]，發現服用維生素 E 400 IU/d 的患者心血管事件發生風險增加。在 HOPE 試驗中，不良心血管事件風險高的個體無論患 CKD 與否，服用此劑量的維生素 E 沒有任何心血管益處，長期補充維生素 E（400IU/d 或 363 mg/d）導致心力衰竭及相關住院及全因死亡（HR：1.13；95%CI：1.01 ～ 1.26，P ＝ 0.4）發生率增加 [38,79]，這種危險甚至低至 150 IU/d（136mg/d）維生素 E 攝入時亦相關 [80,81]。
一項研究將MHD 患者（n ＝ 196）隨機分入口服維生素 E 800IU/d 組或安慰劑組，平均隨訪 519 天，維生素 E治療減少主要終點事件——心血管的復合積分（分別為 16% 和 33%，P ＝ 0.014）[82]；另一項研究（n ＝80），應用水飛薊素和維生素 E 治療 MHD 患者 21天，結果顯示，血漿丙二醛降低、血紅細胞谷胱甘肽過氧化物酶和血紅蛋白水平升高 [83]。綜上，在MHD 人群中，維生素 E 可能對其有益，其他心血管事件的高危人群不一定需要補充維生素 E。
2.4 維生素 K
維生素 K 參與翻譯后的羧化作用，使蛋白質與鈣結合，并與其他化合物相互作用，是凝血和骨礦化所必需。維生素 K 的膳食來源是綠葉蔬菜、白菜和植物精油 [7]，食物中維生素 K 的形式是葉綠醌，在空回腸吸收，主要儲存于肝臟。在腸道中的細菌還產生維生素 K2，從腸道遠端吸收并儲存于肝臟中。如果維生素 K 缺乏時，機體蛋白質可能羧化不全，羧基化狀態的蛋白質（如骨鈣素）可以用于診斷維生素 K 缺乏癥。維生素 K 的 AI 男性和女性均為 80 μg/d[8]。一般腸道內可以產生足量維生素 K 以防其缺乏，甚至在缺乏膳食維生素 K 攝入時亦如是。膳食攝入的葉綠醌和（或）腸道細菌生產的維生素 K 減少，可以降低維生素 K 的水平。抗生素抑制腸道菌群，影響細菌生產維生素 K，可能會增加維生素 K 缺乏癥的風險，導致凝血障礙，尤其可能發生在維生素 K 低攝入的情況下。
有學者研究了 172 例 3 ～ 5 期 CKD 患者 [83]，發現當用維生素 K 作為評價指標，6% ～ 97% 的患者維生素K 缺乏；用血清葉綠醌評價，發現 6% 的患者維生素 K 不足；用更敏感的羧基化骨鈣蛋白評價，發現 60% 的患者維生素 K 缺乏；當用 PIVKA- Ⅱ（較少使用，但非常準確的維生素 K 狀態標志物）評價，發現 97% 的患者維生素 K 不足 [83]。另有研究以 PIVKA- Ⅱ作為評價指標 [84]，64% 的 MHD 患者（n ＝ 188）維生素 K 缺乏。維生素 K 狀況差的患者體質指數明顯更低，透析時間更長，CRP 濃度更高，存活率更低。當 MHD 患者根據血清脫磷骨鈣蛋白分類，血清值＜ 6139 pmol/L 者，生存率明顯下降。此外，當 17 例患者口服 2 周 135 μg/d 的甲基萘醌 -7后，血清PIVKA-Ⅱ明顯降低，由（5.6±3.2）ng/m 降至（3.4±2.2）ng/ml（P ＜ 0.001）。
綜上，大量 CKD 患者缺乏維生素 K，可能受益于維生素K 補充，維生素 K 補充最佳的劑量和療程有待進一步研究。
參考文獻（略）
