作者：陳晶
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今天連線是由解放軍總醫院內分泌科主任、北京瑞京糖尿病醫院院長陸菊明教授主持，由太原糖尿病專科醫院陳晶醫師分享的《成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）》。
多中心調查(LADA China)結果顯示：中國成人初診2型糖尿病患者中18歲以上LADA患病率為6.1%，30歲以上為5.9%;北方地區高于南方;我國LADA患病率在全球處于較高水平。
成人隱匿性自身免疫性
糖尿病（LADA）
成人隱匿性自身免疫性糖尿病是從貌似2型糖尿病中篩選出來的1型糖尿病，根據1999年世界衛生組織對糖尿病分型的新建議，LADA屬于1型糖尿病的亞型自身免疫性緩慢起病型。
該類患者與經典的胰島素依賴性糖尿病的自身免疫發病機制相同，不同之處在于其胰島β細胞所受免疫損害呈緩慢性,胰島功能衰退速度三倍于2型糖尿病。
LADA具有成年起病、病程進展緩慢、具有胰島自身免疫破壞的證據（如一種或多種胰島自身抗體陽性）三個特征。目前國內外的文獻報道普遍傾向于將GAD抗體或ICA等胰島自身抗體陽性的成人起病的2型糖尿病診斷成為LADA。
LADA的發病機制
臨床前期LADA的自然病程尚不清楚
1.LADA患者可能存在長期的胰島自身免疫，緩慢進展的β細胞損傷歷經數年，也可能在成年后首次出現胰島自身免疫，具有較短的臨床前期。
2.LADA中自身免疫過程進展速度較慢預示其自身免疫的攻擊性弱于經典1型糖尿病。
3.LADA的胰腺組織學研究報告，LADA患者存在胰島T細胞侵潤（胰島炎）和明顯的殘余β細胞群。
LADA的臨床特點
01
起病年齡
關于LADA診斷的最小年齡界限，由15-45歲不等，目前多數采用30歲。年輕者患病比例較高；而且在7-8歲兒童亦存在緩慢進展的自身免疫性糖尿病，被稱為青年人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。
02
關于是否酮癥起病
由于糖尿病存在隱匿性，很多患者發展至酮癥才來就診，其中包括1型糖尿病和一部分2型糖尿病。因此，酮癥起病不能作為LADA診斷標準。
03
體重
與抗體陰性的2型糖尿病相比，LADA患者以非肥胖者多見，GAD的檢出率隨體重指數降低而增加。但肥胖的糖尿病患者中也有一定數量的LADA，肥胖不是排除LADA的標準，特別是LADA-2型患者。
04
病程
LADA的臨床表現可分為非胰島素依賴階段和胰島素依賴2個階段。
病程早期（非胰島素依賴階段）：LADA的表現與2型糖尿病相似，可用飲食及口服降糖藥物控制血糖、無自發酮癥傾向（6個月內），診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素。
后期（胰島素依賴階段）：胰島細胞功能進行性損傷，出現胰島β細胞功能衰竭、繼發性口服降糖藥物失效、2-3年可出現消瘦、很快需依賴胰島素治療。
但每一個體從發病至出現胰島素依賴時間不一，一般需要3-5年。
05
自身免疫標志
胰島細胞自身抗體陽性對成人起病的2型糖尿病診斷為LADA起決定性作用。目前常用抗體包括：胰島細胞抗體（ICA）、胰島素自身抗體（IAA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、鋅轉運體8抗體（ZnT8A）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體（IA-2A）等抗體檢測陽性，支持1型糖尿病診斷。ICA和GAD是診斷的主要指標。GAD抗體與胰島細胞緩慢衰竭相關性好、敏感性高、長期穩定存在。
06
胰島功能和胰島素抵抗
具有2型糖尿病的胰島素抵抗，但其胰島素的分泌能力較2型糖尿病患者差。LADA的患者中有22%合并有代謝綜合癥。
07
慢性并發癥
有研究報道：
1.微血管并發癥患病率：2型糖尿病<LADA≈1型糖尿病
2.大血管并發癥患病率：l經典1型糖尿病<LADA<2型糖尿病
據研究報道，初診LADA的微血管病變患病率高于同等糖代謝控制狀況下的2型糖尿病，而大血管并發癥則低于后者，這可能與內源性C肽缺乏較重有關。
08
其他自身免疫性內分泌紊亂
研究發現GAD抗體陽性者的TPOAb陽性率較高，說明LADA可同時伴有其他腺體或器官的自身免疫性疾病。
成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫甲狀腺疾病的高發因素。
LADA的診斷
目前國際上較為公認的為國際糖尿病免疫學會（IDS）標準。
推薦中國LADA診斷標準為：
（一）糖尿病診斷成立；
（二）排除妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病；并具備下述三項：
1.胰島自身抗體陽性：GADA為首先推薦檢測的抗體，聯合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高檢出率；GAD出現早且持續時間長，臨床預測價值已證實，是迄今公認最敏感的指標。
2.年齡≥18歲（如年齡＜18歲并具有1和3者診斷LADY--青年人隱匿性自身免疫性糖尿病）；
3.診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。
LADA的鑒別診斷
01
成人起病的1型糖尿病
為晚發性1型糖尿病，有自發酮癥傾向，無較長的非胰島素依賴階段，常在起病時即需要胰島素治療。
02
胰島功能差的2型糖尿病
常在2型糖尿病的晚期出現，需要胰島素治療，但血清中的自身抗體陰性。
03
青年人中的成年發病型糖尿病（ MODY）
有三代或以上家族發病史，且符合常染色體顯性遺傳規律，發病年齡小于25歲，無酮癥傾向，至少5年內不需要胰島素治療，自身抗體陰性。
04
線粒體基因突變糖尿病
為線粒體RNA核苷酸3243A-G基因突變，改變了胰島β細胞對葡萄糖的反應。
臨床特征：母系遺傳，發病早、 β細胞功能逐漸減退、自身抗體陰性，身材多消瘦，常伴神經性耳聾或其他神經肌肉表現。
基因檢測、家族史及自身抗體檢測可與LADA相鑒別。
LADA的治療策略
治 療
糖尿病共同治療目標：
嚴格控制血糖
保護胰島β細胞功能
減少急慢性并發癥發生
LADA的病因治療：
干預自身免疫以阻止免疫性胰島β細胞破壞，促進胰島β細胞再生修復。
藥 物
01
胰島素治療
能較好的控制血糖，延緩并發癥的發生，保護殘存的胰島β細胞功能。
血糖波動大，首先以空腹血糖為控制目標，其次以下餐前血糖為控制目標，下餐前血糖為調整劑量的主要切點。
餐后血糖受到各種因素的影響。
早期使用胰島素治療LADA較其他藥物獲益更大。
02
胰島素促泌劑
如磺脲類藥物可刺激胰島素分泌，增加含有胰島素自身抗原的分泌顆粒的釋放，可能會加劇正在進行的免疫破壞，促使胰島β細胞加速衰竭，故促泌劑避免使用。
03
二甲雙胍
此藥不能阻止胰島中淋巴細胞的侵潤而阻斷糖尿病的發生，提示此藥對LADA的免疫破壞無作用，但其降糖作用可能會使胰島細胞免受高血糖的刺激而起到有益的作用。
04
噻唑烷二酮類（TAD）
通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體起作用，增加靶組織對胰島素作用的敏感性而降低血糖；有潛在的抗炎和調節免疫作用，可能有延緩免疫破壞的作用。
1型糖尿病、LADA均為自身免疫胰島炎，致胰島損害、血糖波動，周智廣研究組3年隨訪研究顯示，羅格列酮可抑制自身免疫胰島炎，減少胰島β細胞免疫攻擊和保護其細胞功能，可延緩病程，也就是延緩了進入胰島素依賴的過程。
不可忽視其心血管不良反應的可能性。
05
免疫抑制劑
低劑量雷公藤多甙試驗呈現可保護殘存胰島β細胞功能的趨勢。
06
DPP-4抑制劑
DPP-4抑制劑也可以用，改善胰島a細胞功能。
DPP-4有學者對5項Ⅲ期臨床研究的數據進行Meta分析，發現沙格列汀可以；
DPP-4有保護LADA患者胰島β細胞功能。近期研究表明LADA患者早期使用西格列汀可能較胰島素治療在保護胰島β細胞功能方面有更好的療效。
07
GLP-1
DPP-4抑制劑也可以用，改善胰島a細胞功能。
08
維生素D的早期使用
呈現出胰島素β細胞功能的保護作用。周智廣研究組使用維生素D與胰島素聯合治理隨訪1年，較單用胰島素組能更好的保護空腹C肽水平。
其機制為維生素D可調節LADA的單個核細胞TLR的反應性。
總 結
遺傳學特征：LADA患者可同時存在l型和2型糖尿病的某些易感基因。
免疫反應：血液循環中存在胰島自身抗體 （GADA、ICA、IA一2A、IAA）。
LADA及經典1型糖尿病均易伴自身免疫甲狀腺疾病。
中國人LADA伴代謝綜合征的比例更類似2型糖尿病。
診斷標準：排除妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病后，具備以下三項：糖尿病患者年齡≥18歲、胰島自身抗體陽性、診斷糖尿病后至少半年不用胰島素。
治療策略：LADA患者應避免使用磺脲類藥物；胰島自身抗體高滴度且代謝狀況較差的LADA患者應盡早使用胰島素。
