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肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第4位癌癥死亡原因[1],25%～70%的患者診斷時(shí)已為晚期,中位生存期僅為4.2～7.9個(gè)月[2-3]。約75%的HCC發(fā)生在亞洲,中國(guó)占世界負(fù)擔(dān)的50%以上[4]。肝癌發(fā)病率在未來(lái)10～20年內(nèi)仍處于增加態(tài)勢(shì),并將在2030年左右達(dá)到峰值[5]。索拉非尼是延長(zhǎng)晚期HCC患者生存時(shí)間的有效分子靶向藥物[6],但是其局限性包括:客觀反應(yīng)率低[2]、生存獲益有限[3]、個(gè)體反應(yīng)高度異質(zhì)性[7]、乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌不敏感等[8]。近年來(lái),其他分子靶向藥和免疫檢查點(diǎn)抑制劑被推薦用于晚期肝癌治療。HCC總體5年生存率仍然小于12%[9],晚期HCC情況更不容樂觀,因此迫切需要新的治療方法或替代治療[1,10-11]。

 根據(jù)美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD) HCC管理實(shí)踐指南,索拉非尼是用于肝功能代償?shù)耐砥贖CC患者一線治療藥物[12-13]。兩項(xiàng)大型國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)SHARP和Oriental研究顯示,索拉非尼可延長(zhǎng)晚期HCC患者生存期。SHARP研究報(bào)道,索拉非尼和安慰劑組的患者中位生存期分別為10.7和7.9個(gè)月[3],1年生存率分別為44%和33%。除了各國(guó)指南推薦的索拉非尼之外,其他分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑,如侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫盧單抗、PD1單抗Opdivo、PD1單抗Keytruda聯(lián)合侖伐替尼、PD1單抗Atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗治療晚期HCC取得了很大進(jìn)展[14-16]。小樣本的侖伐替尼聯(lián)合Keytruda治療晚期HCC患者(含初治及索拉菲尼耐藥),有效率在35%以上,疾病控制率為100%。

雖然晚期HCC治療已取得很多進(jìn)展,但是缺少這些治療無(wú)效或者失敗后的補(bǔ)救治療方法。肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)對(duì)晚期HCC有治療作用,由于沒有在大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證,美國(guó)AASLD和歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)的HCC指南沒有將其作為晚期HCC推薦治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)肝膽癌指南、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)(APASL)肝癌指南中,晚期HCC治療計(jì)劃不包括HAIC[5,17-18]。然而,日本HCC臨床實(shí)踐指南及一項(xiàng)HAIC治療HCC的歷史對(duì)照研究建議,晚期HCC患者使用HAIC可改善患者的預(yù)后[19]。

多中心、開放標(biāo)記、隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)用于評(píng)估順鉑方案的HAIC與索拉非尼聯(lián)合治療晚期HCC的效果,結(jié)果顯示:接受聯(lián)合治療的患者生存明顯優(yōu)于單獨(dú)使用索拉非尼的患者,中位生存期(median survival time,MST)分別為10.6和8.7個(gè)月,風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)為0.60(P=0.031)[20-22]。Song等[23]報(bào)道門靜脈癌栓晚期HCC患者,50例接受順鉑、5-FU和表柔比星方案的HAIC治療,60例接受索拉非尼治療。HAIC治療在MST(7.1個(gè)月 vs.5.5個(gè)月,P=0.011)和至疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progress,TTP)(3.3個(gè)月vs.2.1個(gè)月)方面,均優(yōu)于索拉非尼治療(P=0.034)[23]。Kudo等[24]比較了索拉非尼聯(lián)合低劑量順鉑和5-FU的HAIC治療與單用索拉非尼治療晚期HCC的臨床效果(SILIUS研究),索拉非尼加HAIC組與索拉非尼單藥組的MST相似[11.8 (95%CI:9.1～14.5)個(gè)月vs.11.5 (95%CI:8.2～14.8)個(gè)月,P=0.955]。索拉非尼加HAIC治療組的3～4級(jí)不良事件發(fā)生率高于索拉非尼單藥組。索拉非尼聯(lián)合HAIC治療與索拉非尼單藥治療的患者生存沒有顯著差異,需要進(jìn)一步研究[24-25]。

 HAIC在亞洲特別是日本得到廣泛應(yīng)用。HAIC治療晚期HCC的應(yīng)答率為7%～81%,MST為6～15.9個(gè)月[26]。理論上HAIC比全身化療對(duì)肝癌更有效,因?yàn)楦蝿?dòng)脈灌注抗癌藥物可以直接向高血管性肝癌輸送高劑量藥物。肝內(nèi)首過(guò)效應(yīng)導(dǎo)致HAIC藥物全身水平低于全身給藥,降低了藥物的毒性作用和不良反應(yīng)。然而,沒有證據(jù)顯示HAIC與全身化療或最佳支持治療相比有生存優(yōu)勢(shì)。HAIC治療方案包括單用或聯(lián)合給藥;使用的藥物包括5-FU、順鉑(cis-diamine dichloroplatinum,CDDP)、阿霉素、奧沙利鉑、表柔比星、絲裂霉素C、抗腫瘤藥凈司他丁苯馬聚合物(stimalamer zinostatin)、米鉑(miriplatin)、FOLFOX、干擾素(interferon,IFN)等。目前,HAIC治療最佳方案尚未統(tǒng)一。

 FAIT方案(IFN聯(lián)合5-FU)的HAIC應(yīng)答率為30%～40%[27-32],MST為8.4～10.5個(gè)月[27-28,31]。Obi等[32]評(píng)估了FAIT治療伴門靜脈侵犯的HCC患者(n=116)的有效性和安全性,并與歷史對(duì)照的患者(n=40)進(jìn)行比較,其中FAIT治療組19例(16%)患者完全緩解,42例(36%)患者部分緩解,不良反應(yīng)僅有惡心和食欲不振,12和24個(gè)月生存率分別為34%和18%,而歷史對(duì)照組分別為15%和5%,提示FAIT顯著提高伴門靜脈侵犯晚期肝癌患者的生存率[32]。在FAIT中,IFN作為5-FU的生化調(diào)節(jié)劑,增強(qiáng)其抗腫瘤作用。IFN直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,間接影響血管生成。FAIT方案不良反應(yīng)小,治療安全,對(duì)于血管侵犯的晚期HCC是一個(gè)值得考慮的治療方案。

 低劑量FP方案(低劑量CDDP聯(lián)合5-FU)的HAIC應(yīng)答率在30%～40%[33-36]。Nouso等[37]報(bào)道,476例接受5-FU和順鉑HAIC的HCC患者與1 466例未接受積極治療患者進(jìn)行比較,在調(diào)整已知風(fēng)險(xiǎn)因素后,HAIC生存獲益明顯(HR=0.48,95%CI:0.41～0.56,P<0.000 1)。在傾向評(píng)分匹配分析中,接受HAIC治療患者的MST比未接受積極治療的患者更長(zhǎng)(14.0個(gè)月vs 5.2個(gè)月,HR=0.60,95%CI:0.49～0.73,P<0.000 1)。腫瘤超過(guò)3個(gè)、Child-Pugh A或B患者接受HAIC治療后MST比未治療患者長(zhǎng)(13.9個(gè)月vs.3.7個(gè)月,P<0.000 1)。門靜脈癌栓、Child-Pugh A或B患者接受HAIC治療后MST也明顯長(zhǎng)于未治療的患者(7.9個(gè)月vs.3.1個(gè)月,P<0.000 1)。

 單獨(dú)使用CDDP的HAIC治療晚期HCC的應(yīng)答率在20%～30% [38-42],MST為5.0～11.2個(gè)月[30,39-42]。對(duì)于早期HCC,HAIC也顯示出一定的作用。Ishikawa等[43]比較了早期HCC患者在根治性局部治療前接受高濃度CDDP HAIC治療與未治療患者的療效:非HAIC治療組的1年、3年和5年生存率分別為77.4%、69.2%和55.3%,在HAIC組這些指標(biāo)分別為97.4%、87.0%和84.4%。HAIC治療組患者的生存時(shí)間顯著延長(zhǎng),提示高濃度CDDP的HAIC治療在根治性局部治療前可改善早期HCC患者預(yù)后。CDDP通過(guò)與鳥嘌呤或腺嘌呤7位上的N結(jié)合,引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián),導(dǎo)致DNA斷裂,抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,從而發(fā)揮抗癌作用。CDDP抗腫瘤作用有時(shí)間依賴性和濃度依賴性。

 FOLFOX方案(奧沙利鉑+5-FU+亞葉酸鈣)全身化療對(duì)晚期HCC有效[44]。He等[45]對(duì)無(wú)法手術(shù)切除的HCC患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)Ⅱ期研究,接受FOLFOX方案HAIC治療組的患者,部分緩解率和疾病控制率均高于TACE治療組(52.6% vs.9.8%,P<0.001;83.8% vs.52.5%,P=0.004)。HAIC治療組和TACE組中位TTP分別為5.87和3.6個(gè)月(P=0.015)。HAIC治療后患者接受肝切除術(shù)數(shù)量也比TACE組多(10 vs.3,P=0.033)。HAIC治療組3～4級(jí)不良事件(adverse event,AE)和嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)比例低于TACE組(3～4級(jí)AE;13次vs.27次,P=0.007;SAE:6次vs.15次,P=0.044)。Lyu等[46]報(bào)道55例晚期HCC患者,接受FOLFOX方案HAIC治療,總有效率高達(dá)79.6%,明顯優(yōu)于之前的索拉非尼療效(SHARP研究中索拉非尼有效率為43%)。另一回顧性研究中,180例晚期HCC患者接受FOLFOX方案HAIC治療,232例接受索拉非尼治療,兩組患者M(jìn)ST分別為14.5和7.0個(gè)月(P<0.001)[47]。這些研究顯示,FOLFOX方案的HAIC治療局部晚期HCC具有優(yōu)勢(shì),為患者帶來(lái)生存獲益,提高生活質(zhì)量,且耐受性良好,不良反應(yīng)較輕[46-47]。

 Child-Pugh評(píng)分、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平和治療效果是接受HAIC治療患者的重要預(yù)后因素[48-49]。Miyaki等[50]發(fā)現(xiàn)影像學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)合AFP和脫-γ-羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin,DCP)變化能夠提前預(yù)測(cè)HAIC療效。早期影像學(xué)上的腫瘤也與患者生存相關(guān),實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)評(píng)價(jià)為部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),MST分別為20.6、11.4和5.0個(gè)月(P<0.000>1的患者M(jìn)ST最低(6.55個(gè)月)。在臨床實(shí)踐中,首次HAIC治療后通過(guò)影像學(xué)評(píng)價(jià)、腫瘤標(biāo)志物變化可以區(qū)分對(duì)HAIC治療有無(wú)響應(yīng)。對(duì)HAIC治療早期無(wú)應(yīng)答者,治療策略應(yīng)做相應(yīng)改變。Niizeki等[51]報(bào)道血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平是晚期HCC患者接受低劑量FP方案HAIC治療后療效及患者生存重要預(yù)測(cè)因子。使用IFN-α和5-FU的HAIC治療患者,其預(yù)后與 IFN-α受體表達(dá)有關(guān)[29],但需要HCC組織標(biāo)本來(lái)評(píng)估這些參數(shù)。

炎癥在各種癌癥發(fā)生和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[52]。Tajiri等[53]報(bào)道接受HAIC治療患者的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)為4或更高與低應(yīng)答率相關(guān),而NLR低于4則與治療的應(yīng)答率高、患者生存延長(zhǎng)相關(guān)。另一項(xiàng)研究中,高NLR患者(臨界值2.87)與低NLR患者相比,HAIC治療后MST顯著縮短(8.0個(gè)月vs.20.7個(gè)月,P<0.01),治療應(yīng)答率較差(21.1% vs.37.7%,P<0.01),提示NLR水平與HAIC治療的反應(yīng)率相關(guān)性(P=0.024),NLR是評(píng)估患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)[54]。

 HAIC對(duì)晚期HCC有肯定的治療作用,可能是其他治療無(wú)效或失敗后的補(bǔ)救治療選擇之一。HAIC治療面臨的問題:肝動(dòng)脈置管技術(shù)、最佳治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化;早期識(shí)別對(duì)HAIC治療有響應(yīng)患者;缺少大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)等。HAIC將在治療標(biāo)準(zhǔn)化、消融治療、分子靶向治療及免疫治療(PD-L1抗體)等聯(lián)合使用方面得到進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)：略

作者：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝內(nèi)科 許書榕 陳榮新