自發性腦出血占所有卒中的10%～15% 1。導致顱內出血的其他疾病（如創傷性出血、腦動脈瘤破裂或腦動脈畸形破裂，以及缺血性卒中的出血性轉化）不是本綜述討論的內容，除非涉及鑒別診斷。
臨床表現和早期評估
腦出血患者表現為局灶性神經系統體征，發病突然，但并非瞬間發生（如栓塞性缺血性卒中的情況）。病情發展一般持續幾分鐘。使出血性卒中有別于缺血性卒中的其他表現包括頭痛、惡心或嘔吐，以及見于許多病例的意識水平降低。明確區分出血性卒中和缺血性卒中需要影像學檢查，在下文中討論。意識水平降低通常表明覺醒核（arousal nuclei）和腦干上行通路受壓；或者腦室內出血伴腦積水引起木僵。基底神經節出血會導致對側偏癱，以及由于鄰近內囊橫斷而導致朝向出血側的凝視偏斜。丘腦出血可因相同原因導致偏癱，以及獨特的眼部體征，包括向下和向內偏斜、瞳孔縮小和偶爾可見的“錯誤偏斜”（wrong-way eyes），即凝視偏斜朝向患側；覺醒患者可能檢出偏側感覺喪失。大腦半球出血（腦葉出血）的局灶性神經功能缺損對應出血部位及白質神經纖維束橫斷；這些缺損包括輕偏癱、偏側感覺喪失和凝視偏斜，此外可能有與缺血性卒中類似的表現。腦干出血通常位于腦橋，并導致意識水平降低、腦神經麻痹、針尖樣（但有反應）瞳孔、水平凝視缺失或受損、眼球浮動（眼睛快速并共軛地向下偏斜，然后緩慢向上偏斜至中間位置）和面神經無力。覺醒患者可能出現構音障礙，但中腦和腦橋上部的網狀激活系統受損會導致昏迷，使我們無法檢測上述體征。小腦出血通常起源于小腦半球深部的齒狀核區域。癥狀包括眩暈、嘔吐和肢體性共濟失調（辨距困難，尤其是步態共濟失調），最后一項可能是唯一體征，而且易被遺漏，除非將患者從床上或擔架上抬下，并要求其行走。小腦出血時從腦干滲出的血液阻塞第四腦室可能導致腦積水，以及木僵或昏迷。
流行病學和危險因素
過去20年間，美國的腦出血年發病率翻了一番，達到每年約80,000例，并且估計30%～40%的腦出血病例死亡2。因為大多數腦出血幸存者有殘疾，并有卒中復發、認知能力下降和患全身性血管疾病的風險，所以腦出血在神經系統疾病中具有特殊重要性。
成人腦出血的主要誘因是高血壓、腦淀粉樣血管病和抗凝治療。高齡與腦出血發生率增加相關，部分原因是高齡與腦淀粉樣血管病及導致患者需要抗凝治療的心房顫動等疾病相關。過去幾十年間，與維生素K抑制劑相比，口服直接抗凝劑的使用降低（但未消除）了腦出血風險。人群層面的血壓控制情況改善也降低了腦出血發病率。
對1983—2006年21個國家開展的研究進行的薈萃分析顯示，腦出血總發病率為24.6/100,000人-年3。風險估計值隨著年齡增長而增加，此外亞裔人群的風險估計值大約是白種人人群的2倍3。在美國，黑種人和西班牙語裔人群患腦出血的風險大約是白種人的1.6倍4。
在已研究的大多數人群中，高血壓是腦出血的最強危險因素5，在對血壓控制療法進行的隨機試驗中，亞組分析表明，降低血壓可降低腦出血發病率。PROGRESS（培哚普利預防復發性卒中研究，Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study）和SPS3（皮質下小卒中二級預防，Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes）試驗顯示6,7，在為了降低總體心血管風險而設立較低血壓目標的患者中，腦出血發病率低于設立較高血壓目標的患者；然而，這些試驗中的腦出血患者絕對數量都很少。此外，孟德爾隨機化研究表明高血壓多基因風險評分與腦出血風險之間存在關聯8。
腦出血病理生理學和發生部位
典型的自發性腦出血發生于深部腦結構，是穿過這些區域的腦部小血管壁受損的結果。這些小動脈和微動脈在大多數情況下是大腦動脈環中大血管的分支，為基底神經節、丘腦、腦橋和小腦深部供血。高血壓性腦血管病和腦淀粉樣血管病首先累及這種大小的血管。
腦出血長期以來被認為是由深部小血管的微血管破裂所引起的。病理標本的觀察結果提示，高血壓引起殼核和丘腦出血的病理生理機制是C.M. Fisher所稱的“脂質透明變性”（lipohyalinotic change），即同時出現血管壁內透明樣變和脂質沉積。他的結論是，這些是血管破裂部位，而不是同樣由慢性高血壓引起的微動脈瘤，這一結論是對數百張連續顯微切片進行細致檢查后才得出的9。20世紀早期的研究認為，這些動脈瘤（Charcot-Bouchard動脈瘤）是出血原因。
腦葉出血（血腫位于額葉、頂葉、顳葉或枕葉的白質）在最近的病例系列中比腦深部出血更常見。慢性高血壓也是腦葉出血的危險因素，盡管它在其中的風險程度不及在深部出血中的程度；抗凝治療和動靜脈畸形破裂在腦葉出血中所占的比例高于在基底神經節出血中所占的比例10。腦淀粉樣血管病主要與腦葉出血或小腦出血相關，其原因是從軟腦膜和皮質血管分支的小動脈和毛細血管中發生β-淀粉樣蛋白沉積11,12。在接受抗凝治療的患者中，尤其是腦淀粉樣血管病導致腦葉出血的患者，繼續接受抗凝治療的安全性尚不明確。關于腦葉出血和非腦葉出血，正在進行的臨床試驗（ASPIRE [旨在預防卒中和促進康復的腦出血幸存者抗凝治療，Anticoagulation in ICH Survivors for Stroke Prevention and Recovery；在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT03907046]和ENRICH-AF [艾多沙班用于患心房顫動的腦出血幸存者，Edoxaban for Intracranial Hemorrhage Survivors with Atrial Fibrillation；NCT03950076]）將在有腦出血病史的心房顫動患者中評估與阿司匹林（第一項試驗）和不采取治療（第二項試驗）相比，采用新型口服抗凝劑可否減少復發性卒中，并達到較低的腦出血發生率。
年齡大于60歲以及攜帶載脂蛋白（Apo）E2和ApoE4與血管內β-淀粉樣蛋白沉積相關。ApoE2和ApoE4等位基因導致的腦出血風險是更常見ApoE3基因型人群的3～5倍13,14。在淀粉樣血管病引起的腦出血病例中，腦部磁共振成像（MRI）常顯示多處（有時數百個）不同時間發生的微小無癥狀出血，血管周圍間隙擴張，以及之前出血事件后血液分解產物沉積引起的皮質表面鐵質沉著15。
對于腦出血患者，入院時的血凝塊體積是3個月時功能結局的預測指標16。在約25%的自發性腦出血病例和30%～40%的抗凝治療相關病例中，就診后首次腦部計算機斷層掃描（CT）和第二次CT（通常在首次CT后6～24小時進行）之間會出現血凝塊體積增大，這個同樣可以預測結局，詳見下文。導致臨床體征惡化的血腫擴大與3個月時的不良功能結局尤其相關17。
繼發性腦損傷在血凝塊和血腫周圍水腫（在腦出血后數小時內的影像學檢查中可見）對腦組織造成原發性機械損傷后立即開始出現18。血腫周圍水腫導致了早期神經功能惡化（程度超過僅僅由血凝塊引起的功能惡化），這些改變可在數天內持續發展。血腫周圍水腫的體積各不相同，但最終水腫體積可能與最初血腫體積同樣大。水腫體積每增大1 mL，功能結局不良的可能性就會增加多達1倍19,20。
影像學檢查
CT和MRI對于診斷急性腦出血具有靈敏度和特異性，而且可以確定血凝塊位置和體積（圖1）21。作為初始影像學評估的一部分，CT血管造影有可能檢出腦出血背后的動脈瘤或血管畸形，這些信息有助于制定治療決策；然而，如果血凝塊完全位于腦實質內，則上述觀察結果不常見。美國心臟學會發布的腦出血診療指南建議對70歲以下的腦葉出血患者、45歲以下的腦深部或顱后窩出血患者，以及45～70歲的無高血壓病史患者進行CT血管造影22。
圖1. 自發性腦出血
圖中顯示的是CT平掃（圖A～J）和MRI（圖K）見到的腦出血。腦葉出血（圖A和B）和殼核出血（圖C和D）在腦出血周圍有血腫周圍水腫（圖B和D中用虛線勾勒出）。其他圖片顯示了腦干中部的腦橋出血（圖E）；基底神經節出血（圖F）；左側小腦出血（圖G）；延伸到腦室的額葉出血，通常稱為腦室內出血（圖H）；起源于基底神經節，但在就診后幾小時內血腫明顯擴大的初始腦出血（圖I和J）；右側丘腦出血（圖K），伴有皮質旁或腦葉部位微出血，常見于磁化率成像或梯度回波序列，是腦血管淀粉樣蛋白的典型表現。
評定量表
美國心臟學會建議應用幾種經過驗證的量表之一來早期評估腦出血嚴重程度22。一種常用量表是腦出血（Intracerebral Hemorrhage，ICH）評分，它包含了格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale）評分、患者年齡、是否有幕下出血或腦室內出血，以及血凝塊體積23。初始ICH評分可估計早亡和12個月時死亡風險及功能結局24，但該量表的主要用途是提高診療質量，以及供醫護人員討論臨床嚴重程度。
腦出血后早期惡化的治療
腦出血患者的治療重點是防止繼發性腦損傷。引起最大關注且易于采取治療的繼發性損傷，包括血凝塊增大、繼發性腦水腫和腦室內出血。
血腫擴大
血腫擴大可引起組織破壞，程度超過僅僅由最初血凝塊引起的組織破壞。這種類型的損傷并非一定會發生，它們在前文提到的系列影像學檢查中很明顯，通常出現在發病后6小時內。目前已評估過幾種用于限制持續出血的止血療法。在FAST（凝血因子Ⅶ治療急性出血性卒中，Factor Seven for Acute Hemorrhagic Stroke）試驗中25，患者在腦出血癥狀出現后4小時內被隨機分配接受兩種劑量之一的重組凝血因子Ⅶa或安慰劑。在接受最大劑量凝血因子Ⅶa的組中，24小時內的血凝塊體積增幅要小15個百分點；然而，各組的嚴重殘疾或死亡發生率無差異。最近啟動的 FASTEST試驗（NCT03496883）正在評估在發病后2小時內給予凝血因子Ⅶa，用于限制血腫擴大。
與使用抗凝劑相關的腦出血患者發生出血范圍擴大、神經功能惡化和結局不良的風險是未使用抗凝劑的腦出血患者的3～6倍26。一項試驗納入了接受維生素K拮抗劑治療且國際標準化比值（INR）大于1.9的腦出血患者，結果發現在使INR恢復正常和降低血腫擴大的發生率方面，四因子凝血酶原復合物濃縮物優于新鮮冰凍血漿27。指南建議，如果INR因使用維生素K拮抗劑而升高，則靜脈注射維生素K和凝血酶原復合物濃縮物，而不是新鮮冰凍血漿22。逆轉劑依達賽珠單抗和andexanet alfa可用于治療與口服直接抗凝劑（直接凝血酶和因子Ⅹa抑制劑）相關的腦出血患者；然而，需要通過臨床試驗來確定其效果，有人建議，如果無逆轉劑，可以用凝血酶原復合物濃縮物代替22。
為了指導抗血小板藥相關腦出血患者的治療，PATCH（抗血小板治療相關自發性腦出血引起急性卒中后，輸入血小板與標準治療的比較，Platelet Transfusion versus Standard Care after Acute Stroke due to Spontaneous Cerebral Haemorrhage Associated with Antiplatelet Therapy）試驗將患者隨機分配到輸入血小板的治療組或對照組28。輸入血小板組的死亡率是對照組的2倍，殘疾率也更高。因此，美國心臟學會指南建議，除接受阿司匹林治療的腦出血患者和接受神經外科手術的患者外，不應輸入血小板22。
有兩項試驗檢驗了降低血壓可改善腦出血患者臨床結局這一假設。在ATACH-2（急性腦出血患者的抗高血壓治療Ⅱ，Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage Ⅱ）試驗中，1,000例幕上出血患者被隨機分成兩組，兩組均接受非消化道給藥的尼卡地平，但維持24小時的收縮壓目標范圍分別為110～139 mmHg（強化治療）和140～180 mmHg（標準治療）29。兩組在90日時的臨床結局相似。在INTERACT2（急性腦出血強化降壓試驗2，Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial 2）中30，2,783例患者被隨機分配到與ATACH-2試驗相同的目標血壓范圍，但INTERACT2研究者將干預時間延長了7日，并將降壓藥的選擇權留給治療醫師。關于主要終點（90日時死亡或嚴重殘疾），INTERACT2試驗結果為中性。ATACH-2試驗中強化治療組的一些患者出現了急性腎損傷。這些試驗完成之后，對于理想的血壓目標、藥物選擇和給藥方式，以及治療持續時間仍然存在不確定性。然而，將目標定在收縮壓130～150 mmHg的強化策略可能是合理的，尤其是腦出血后2小時內收縮壓超過220 mmHg的情況下。建議密切監測腎功能和容量狀態。
腦室內出血
30%～50%的腦出血患者會發生腦室內出血，而且腦室腔容積增加、腦脊液（CSF）流動受阻和炎癥刺激CSF分泌所引起的腦積水會導致覺醒水平降低和結局不良31。對于導致覺醒水平降低的腦積水，治療方式通常是放置分流CSF的腦室外引流管以及降低顱內壓。在CLEARⅢ（評估通過溶解血凝塊加速腦室內出血消退，Clot Lysis Evaluation of Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage ）試驗中，研究者在500例腦出血后腦積水患者中評估了通過阿替普酶腦室內給藥的方式溶解腦室血凝塊32。盡管兩組間的總體比較顯示功能結局無差異，但溶栓可能與生存率提高相關33。腦室內出血后幸存的患者在6個月時通常有嚴重殘疾。
占位效應
腦內血凝塊和周圍水腫的占位效應所造成的最嚴重后果是小腦幕疝。研究表明，試圖減輕小腦幕疝的血凝塊清除術未獲得一致結果或獲得陰性結果。這些研究結果導致在通過開顱術清除血凝塊方面，臨床實踐中做法各異。STICH Ⅱ（腦出血外科手術試驗Ⅱ）試驗在601例腦出血患者中評估了血凝塊早期清除術的效果；結果顯示，手術組和保守治療組的不良結局發生率相似，但同時提示清除位于皮質表面1 cm內的腦葉血凝塊可能有益34。
目前尚無評估小腦出血手術治療效果的隨機試驗。然而，根據大量觀察性研究，如果臨床或影像學跡象顯示腦干受壓，或者如果血凝塊體積大于15 mL，則通常做法是清除血凝塊35。小腦出血常引起第四腦室阻塞，進而導致腦積水，這種情況需要放置腦室外引流管。
滲透療法常用于治療腦出血相關占位效應或水腫后繼發的急性神經功能惡化，但結果尚不確定。顱內壓升高常采用甘露醇或推注高滲生理鹽水的方式治療36。對于腦出血占位效應引起的疾病，目前缺乏數據支持預防性輸注高滲鹽水或應用糖皮質激素。
重癥監護和生命維持治療的撤除
盡管人們認為理應將腦出血患者送入ICU，但重癥監護可否改善腦出血的臨床結局尚不確定，而且似乎也不太可能開展試驗來解答這一問題。腦出血后可發生驚厥發作，但對腦出血患者預防性使用抗驚厥藥的作用尚不確定37。對于腦出血后意識水平降低的患者，連續腦電圖可能檢出需要開始使用抗驚厥藥的隱性驚厥發作38。ICU內的常規治療包括氣道保護和肺部充分氣體交換（旨在減輕低氧血癥所致繼發性腦損傷），但這些措施的效果很難證明。評估吞咽能力、維持正常體溫和正常血糖，以及預防深靜脈血栓形成（盡管存在腦出血，但該療法被認為安全）可降低致病率。
早期預后系統可能不具有足夠的預測能力來指導腦出血后生命維持治療的撤除39。如果過早撤除生命維持治療，原本可以活下來的患者可能會死亡40。數項研究提示，在出血后最初幾天內不宜進行預后判斷，這些結果與美國心臟學會指南一致22,41。通過共同決策來判斷患者之前表達的意愿和家屬的意愿是一種卓有成效的方法。
二級預防和重新啟動抗凝治療
在腦出血幸存者中，不到一半在出院后血壓得到充分控制。血壓控制不良與不良事件相關，如復發性卒中和死亡，而且控制不良的情況在黑種人中比在其他人種中更常見42。除了腦出血復發外，幸存者還面臨腦部和心血管系統血栓事件的風險43。RESTART（重啟或停止抗血栓治療的隨機試驗，Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial）表明，腦出血后重新啟動被認為必要（如冠狀動脈支架患者）的抗血小板藥會導致腦出血復發率小幅增加44。
對于腦出血合并心房顫動患者，啟動或重啟抗凝治療的安全性尚不清楚。在2期APACHE-AF（心房顫動患者發生抗凝治療相關腦出血后的阿哌沙班用藥，Apixaban after Anticoagulation-associated Intracerebral Hemorrhage in Patients with Atrial Fibrillation）試驗中，阿哌沙班組患者的非致死性卒中或血管原因死亡發生率略高于避免抗凝治療的患者（26% vs. 24%）45。SoSTART（啟動或停止抗凝治療的隨機試驗，Start or Stop Anticoagulants Randomised Trial）表明，啟動抗凝治療的患者有8%出現腦出血復發，而未啟動抗凝治療的患者為4%，但該試驗的統計學功效不足以評估卒中事件，而且未達到在腦出血后2年內避免使用抗凝劑的劣效性標準46。在心房顫動合并腦出血患者中比較凝血Ⅹa抑制劑（如阿哌沙班）與阿司匹林療效的上述3期試驗（ASPIRE和ENRICH-AF）目前正在納入參與者。觀察性研究和孟德爾隨機化研究表明了低水平低密度脂蛋白膽固醇和腦出血風險之間的關系47。SATURN（他汀類藥物用于腦出血患者，Statins in Intracerebral Hemorrhage，NCT03936361）試驗正在評估有復發和血栓事件風險的腦葉出血患者重新啟動他汀類藥物治療的情況。
未來方向
除上述正在進行的試驗之外，微創手術（如抽吸、立體定向清除和腦室內溶栓）清除血凝塊的試驗可以確定對于不同類型和部位的血凝塊，上述手術是否有效，可否改善結局。我們需要制定抗炎和神經保護療法的評估策略。
為卒中治療和臨床試驗建立組織體系可幫助我們了解患者前景。最近的小規模試驗初步提示，為治療缺血性卒中而設計的移動卒中單元也有助于腦出血的院前檢測、分類和處置，但仍需進一步研究48。
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