來源：臨床肝膽病雜志.第33 卷第10 期.2017 年10 月
1、概述
本指南不是強制性標準，不可能包括或解決肝硬化腹水診治中的所有臨床問題。因此，臨床醫生在面對某一患者時，可以指南為參考，充分了解病情，并根據患者具體情況制訂全面合理的個體化診療方案。
指南中提及的證據和推薦意見基本按照 GRADE系統進行分級(表1)。
任何病理狀態下導致腹腔內液體量增加超過200 ml時，稱為腹水。腹水是多種疾病的表現，根據引起腹水的原因可分為肝源性、癌性、心源性、血管源性(靜脈阻塞或狹窄)、腎源性、營養不良性和結核性等。
本指南主要介紹肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水。
2、肝硬化腹水
2.1 發病機制
肝硬化時腹水的形成常是幾個因素聯合作用的結果，門靜脈高壓是腹水形成的主要原因及始動因素。腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAAS)失衡以及低蛋白血癥也在腹水的形成中發揮作用。
2.2 診斷、評估、分級與分型
2.2.1 腹水的診斷
2.2.2 腹水的評估
診斷腹水后要對腹水的性質和量 以及是否合并SBP進行評估，包括病史、體格檢查、實驗室檢查、腹部影像學檢查及診斷性腹腔穿刺。
2.2.2.1 腹腔穿刺
腹腔穿刺抽取適量腹水是操作簡單、安全的措施。通過腹水理化性質、微生物學和 細胞學等分析，可明確腹水性質，早期發現潛在的感染。腹腔穿刺術的禁忌證較少，應由培訓后的醫 師進行操作。腹腔穿刺術的并發癥有腹壁血腫、穿刺點液體漏出和腸穿孔等。
2.2.2.2 腹水實驗室檢查和分析
腹水實驗室檢查內容見表2。
腹水外觀可無色透明、渾濁、膿性、血性、乳糜樣等。腹水實驗室常規檢查包括細胞計數、分類、白蛋白、總蛋白定量等。
腹水細胞計數及分類是腹水檢測的首要指標，無并發癥的肝硬化腹水細胞總數< 500 × 106/L。如腹水的中性粒細胞 (polymorphonuclear neutrophi，PMN)計數> 250 × 106/L，即使患者無任何癥狀，也應考慮SBP。此時PMN比例>腹水白細胞總數的50%，并發結核性腹膜炎或腫瘤則以淋巴細胞增高為主。
腹水細菌培養陽性率較低，一般在20%~40%。為了提高陽性率，應以血培養瓶在床旁取得腹水立即注入10~ 20 ml。不可先沉淀腹水，以沉淀物培養，這會增加PMN吞噬細菌的機會，反而不易得到陽性結果。
如已明確是肝硬化腹水，且考慮為單純性的，只需對首次樣本進行常規檢查。若患者有發熱、腹部疼痛、不明原因的肝性腦病等，臨床懷疑腹腔感染時可使用血培養瓶在床旁行腹水細菌培養和厭氧 菌培養，應在使用抗菌藥物治療前留取標本，立刻送檢，嚴格無菌操作，以免污染。
SAAG與門脈壓力呈正相關，SAAG越高，門脈壓就越高。SAAG ≥ 11 g/L的腹水為門脈高壓性，常見于各種原因導致的門脈高壓性腹水。SAAG < 11 g/L的腹水多為非門脈高壓性，病因包括腹腔惡性 腫瘤(peritoneal malignancy)、結核性腹膜炎、胰源 性腹水等。在美國引起腹水的主要原因是肝硬化(約85%)、腹腔惡性腫瘤(約7%)、心功能衰竭(約3%)和其他少見原因如結核性腹膜炎、腎病等。以腹水為主要表現就診時可利用SAAG結合腹水總蛋白判斷常見的主要原因(表3)。
2.2.3 腹水的分級與分型
臨床上根據腹水的量可分為1級(少量)、2級(中量)和3級(大量)。
1級或少量腹水:只有通過超聲檢查才能發現的腹水，患者一般無腹脹的表現，查體移動性濁音陰性;超聲下腹水位于各個間隙，深度<3 cm。
2級或中量腹水:患者常有中度腹脹和對稱性腹部隆起，查體移動性濁音陰/陽性;超聲下腹水淹沒腸管，但尚未跨過中腹，深度3~10 cm。
3級或大量腹水:患者腹脹明顯，查體移動性濁音陽性，可有腹部膨隆甚至臍疝形成;超聲下腹水占據全腹腔，中腹部被腹水填滿，深度> 10 cm。
根據腹水量、對利尿藥物治療應答反應、腎功能及伴隨全身疾病的情況，臨床上大致可將腹水分為普通型肝硬化腹水和頑固(難治)型肝硬 化腹水。
2.3 腹水的治療
一般情況下，臨床上根據腹水的量及伴隨疾病確定患者是否需要住院治療。1級腹水:多數患者無癥狀，伴肝硬化其他并發癥少，對利尿藥物治療敏感，可門診治療，并應督促患者定期門診隨訪。2級腹水:大多數患者有癥狀，常伴肝硬化其他并發癥，需要住院治療。3級腹水:必須住院治療。如圖1。
2.3.1 肝硬化腹水治療的原則
2.3.1.1 治療目標
腹水消失或基本控制，改善臨床癥狀，提高生活質量，延長生存時間。
2.3.1.2 一線治療
包括:①病因治療;②合理限鹽 (4~6 g/d)及應用利尿藥物[螺內酯和(或)呋塞米];③避免應用腎毒性藥物。
2.3.1.3 二線治療
包括:
①合理應用縮血管活性藥 物和其他利尿藥物，如特利加壓素、鹽酸米多君及托伐普坦等;
②大量放腹水及補充人血白蛋白;
③經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(TIPS);4停用 非甾體抗炎藥(NSAIDs)及擴血管活性藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑 (angiotensin receptor blocker，ARB)等。
2.3.1.4 三線治療
包括:①肝移植;②腹水濃縮回 輸或腎臟替代治療;③腹腔α-引流泵或腹腔靜脈 Denver分流。
2.3.2 利尿劑和其他相關藥物
利尿藥物是治療肝硬化腹水的主要方法，常用的利尿藥物種類:醛固酮 拮抗劑、袢利尿劑及血管加壓素V2受體拮抗劑等。
2.3.2.1 醛固酮拮抗劑
螺內酯是臨床最廣泛應用的 醛固酮拮抗劑，其次為依普利酮(eplerenon)等。肝硬化腹水患者鈉水潴留的主要原因是腎臟近曲、遠曲腎小管鈉重吸收增加。螺內酯為醛固酮的競爭 性抑制劑，作用于遠曲小管和集合管，阻斷Na-K和 Na-H交換，導致水鈉排泄增多。推薦螺內酯起始劑量40~80 mg/d，以3~5天階梯式遞增劑量，常規用量上限為100 mg/d。最大劑量不超過400 mg/d。不良反應:高鉀血癥，男性乳房發育脹痛，女性月經失調，行走不協調等。依普利酮臨床主要用于治療高血壓，缺少治療肝硬化腹水的臨床療效及安全性報道。
2.3.2.2 袢利尿劑
呋塞米(furosemide)是最常用的袢利尿劑，其他有托拉塞米(torasemide)等。呋噻米存在明顯的劑量效應關系，隨著劑量加大，利尿效果明顯增強，且藥物劑量范圍較大。主要通過抑制腎小管髓袢升支粗段與Na+、Cl-配對轉運有關 的Na+-K+ ATP酶，從而抑制NaCl的主動重吸收，導致水鈉排泄增多。肝硬化患者口服呋塞米的生物利 用度較好，靜脈效果優于口服。對于肝硬化腹水復 發及頑固型腹水患者，袢利尿劑聯合螺內酯的療效與安全性優于單用螺內酯。呋塞米推薦起始劑量 20~40 mg/d，3~5天可遞增20~40 mg，呋塞米常規用量上限為80 mg/d，每日最大劑量可達160 mg。不良反應:體位性低血壓、低鉀、低鈉、心律失常等。
2.3.2.3 高度選擇性血管加壓素2型受體(V2)拮抗劑
2.3.2.4 其他類利尿藥物
①噻嗪類利尿藥:氫氯噻嗪是最常用的噻嗪類利尿藥，通過抑制近曲小管、腎小管髓袢升支對鈉、氯離子的重吸收，促進鈉、氯、鉀離子的排泄。常用量口服每次25~50 mg/次、1~2次/ 天。噻嗪類利尿劑可引起糖代謝紊亂與胰島素抵抗，可增加糖尿病的發生，因此肝硬化腹水患者不建議長期應用。不良反應與呋塞米相似。
②鹽酸阿米洛利 (amiloride)和氨苯蝶啶:系保鉀利尿藥，與噻嗪類或袢利尿劑合用有協同作用。如果螺內酯不能耐受， 可用阿米洛利替代治療，10~40 mg/d。由于該藥價格較貴且療效較螺內酯差，臨床應用很少。
2.3.2.5 收縮血管活性藥物
2鹽酸米多君(midodrine):為α1受體激動劑，常用于治療低血壓，可增加肝硬化頑固型腹水患者24小時尿量和鈉排泄，對非氮質血癥肝硬化腹水患者有較好療效。用法:12.5 mg，3次/天，口服。國內缺乏應用鹽酸米多君經驗及數據。
血管活性藥物治療應答反應指標:
①完全應答:72小時內血肌酐(SCr)降低至基線值0.3 mg/dl (26.5 μmol/L)以下或較用藥前下降50%以上。
②部分應答:72小時內急性腎損傷(acute kidney injury， AKI)分期下降及SCr降低至≥基線值(0.3 mg/dl) 或較用藥前下降> 25%。
③無應答:AKI無恢復。
2.3.3 利尿藥物及劑量選擇
肝硬化腹水患者呋塞米、螺內酯的應用劑量及療程均缺乏隨機對照研究。因此，臨床如何選擇利尿藥物及劑量仍以經驗性為主。
2.3.4 利尿藥物的配伍禁忌
肝硬化腹水患者的慎用藥物包括:NSAIDs，如布洛芬、阿司匹林等，可致腎臟前列素合成從而減少腎血流灌注，增加出現急性腎功能衰竭、低鈉血癥等風險，多個指南均建議這些藥物慎用于肝硬化腹水患者;ACEI和ARB類藥物可引起血壓降低，腎功能損傷;氨基糖苷類抗菌藥物單用或與氨芐西林、美洛西林、頭孢類等抗菌藥物聯用均可增加腎毒性;造影劑有可能加重腎功能異常患者腎臟損傷的風險。
2.3.5 利尿藥物治療應答反應評估和停藥時機
2.3.6 營養支持治療與限鹽
2.3.6.1 合理限鹽
補鈉和限鹽一直是肝硬化腹水治療中爭論的問題。限鹽是指飲食中鈉攝入80~ 120 mmol/d(4~6 g/d)。若更大程度限制鈉的攝入，雖然有利于消退腹水，且10%~20%初發型腹水患者的鈉水潴留明顯改善，減少腹水復發風險，但長期限鈉會導致患者食欲下降及低鈉血癥，加重營養不良。另一方面，嚴格限鈉，血漿低鈉時RAAS活性增強，尿鈉排泄減少，形成難以糾正的惡性循環。研究表明，短期大劑量利尿藥物及適當 補充鹽治療肝硬化腹水安全有效。因此，多數學 者認為肝硬化腹水不必嚴格限制鈉的攝入。
肝硬化患者每天攝入熱量應> 2000 cal，以補充碳水化合物為主，肝硬化低蛋白血癥時應補充優質蛋白質及維生素，蛋白質1~1.2 g/(kg·d)， 明顯肝性腦病時蛋白應限制在0.5 g/(kg·d)內，補給的營養成份可參考相關指南。肝硬化患者夜間加餐3個月，多數患者血清白蛋白水平和氮平衡可恢復正常。
2.3.6.2 低鈉血癥及處理
2.3.6.3 人血白蛋白及新鮮血漿
人血白蛋白具有十分重要的生理功能。在肝硬化腹水，特別是頑固型腹水、HRS患者的治療中，補充人血白蛋白對于改善肝硬化患者預后及提高利尿藥物、抗菌藥物的 治療效果都十分重要。國外指南建議，每放1000 ml腹水，補充6~8 g白蛋白，可防治大量放腹水后循環功能障礙，提高生存率。臨床試驗發現，在腹腔穿刺放腹水即將結束或剛結束時，補充人血白蛋白8 g/1000 ml或減半劑量4 g/1000 ml，大量放腹水后循環功能障礙的發生率相似。對于肝硬化腹水伴SBP患者，首日應用人血白蛋白1.5 g/kg，第2~5天人血白蛋白1 g/kg，與未使用人血白蛋白患者比較，肝硬化SBP患者腎衰竭發生率、在院期間病死率和3個月病死率顯著降低(分別為4.7% vs 3.1%、7% vs 25.6%和38.2% vs 47%)。
人血白蛋白的療效及安全性均優于右旋糖酐、 聚明膠肽等其他擴容劑。我國肝硬化住院患者多數病情較重，對于一次性放腹水不超過5 L或伴SBP患者，補充人血白蛋白劑量缺乏臨床循證醫學的依據，專家意見仍不統一，值得進一步研究。
2.3.7 腹腔穿刺放液
2.3.8 TIPS
TIPS是治療頑固性腹水的有效方法之一，可以作為需要頻繁進行腹穿放腹水或頻繁住 院患者(≥ 3次/月)或肝移植的過渡治療。TIPS同樣可以緩解60%~70%難治型肝性胸腔積液患者的癥狀。研究顯示，TIPS不僅降低門靜脈壓力，緩解腹水，而且能改善尿鈉排泄和腎臟功能。但TIPS 后肝性腦病發生率25%~50%，60歲以上者風險更高。TIPS會增加心臟前負荷，既往有心臟病的患者容易誘發心衰。因此，肝性腦病，心肺疾病、肝功能衰竭(膽紅素5.8 mg/dl以上)和膿毒血癥被認為是TIPS的絕對禁忌證，2012年AASLD治療指南中，還將70歲以上高齡Child-Pugh評分12分以上作為TIPS的禁忌證。
2.3.9 腹水超濾濃縮回輸及腎臟替代治療
2.3.9.1 無細胞腹水濃縮回輸
無細胞腹水濃縮回輸(cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy，CART)也是臨床治療頑固型腹水的方法之一。CART可提高藥物治療無反應的失代償期肝硬化頑固型腹水患者的生活質量，改善部分患者的癥狀，對腎功能無明顯影響，也可作為一種有效的姑息性治療方法。大部分患者可出現發熱。
2.3.9.2 腹腔α-引流泵
一種自動化腹水引流泵系統，通過腹腔隧道Pleur X引流導管將腹水回輸至膀胱，可通過正常排尿來消除腹水。對惡性腹水具有一定的效果，對肝硬化頑固型腹水患者的應用經驗 較少。
2.3.9.3 腹腔-靜脈分流
腹腔靜脈分流(Denver)是20世紀70年代常見的外科治療腹水方法。然而，與內科治療比較，腹腔靜脈分流并發癥多、生存期無延長，臨床不推薦使用。
2.3.9.4 腎臟替代治療
有報道通過床旁血液透析或持續靜脈血液濾過治療肝硬化頑固型腹水及HRS，但腎臟替代治療與其他治療方法(如血管收縮藥物)之間并無對照研究。
2.3.10 肝移植
對于Child C級肝硬化合并頑固型腹水患者應優先考慮肝移植。肝移植前盡可能控制急慢性腎損傷及感染，在等待肝移植的患者中，對血管活性藥物治療有反應者，有可能延緩進行肝移植 的時間。
2.3.11 病因治療與隨訪
2.3.12 預后
腹水出現較為迅速，常有明顯誘因，預后較好。如與門靜脈高壓有關，則對治療反應較好。腹水發生的原因如為肝衰竭所致，臨床表現黃 疸及肝性腦病，預后差。出現腎功能衰竭、少尿或 氮質血癥，3個月病死率為50%~70%。失代償期肝硬化患者是肝癌發生的極高危人群。
3、自發性細菌性腹膜炎(SBP)
SBP是在肝硬化基礎上發生的腹腔感染，是指無明確腹腔內病變來源(如腸穿孔、腸膿腫)的情況下發生的腹膜炎，是病原微生物侵入腹腔，造成明顯損害引起的感染性疾病，是肝硬化等終末期肝病患者常見并發癥(40%~70%)。肝硬化腹水患者住院即行腹腔穿刺檢測，SBP發生率約27%，有SBP病史的肝硬化患者12個月內的SBP復發率高達40%~70%。SBP可迅速發展為肝腎功能衰竭，致使病情進一步惡化，是肝硬化等終末期肝病患者死亡的主要原因。近年來隨著早期診斷和安全有效抗菌藥物的臨床應用，使SBP感染相關的病死率由70 年代90%降低至目前的20%~60%，但未經及時治療SBP患者或院內感染SBP(nosocomial，SBP)病死率接近50%~60%。
3.1 臨床表現
肝硬化SBP患者多數起病隱匿，臨床表現多種多樣，容易漏診。約1/3患者具有典型腹膜炎的癥狀與體征，表現為發熱、腹痛或腹瀉，腹部壓痛和/或反跳痛。大部分患者無典型的腹膜炎 癥狀與體征，可表現為頑固性腹水、休克、肝性腦病等。SBP高危人群包括曾發生SBP;老年人(> 65歲);伴糖尿病;伴肝癌或其他腫瘤;使用免疫 抑制劑;嚴重肝功能受損的患者(Child-Pugh B/C級、肝功能衰竭)，食管胃底靜脈曲張出血后者。對可疑細菌感染經抗菌治療無效的發熱，或原因不 明的肝功能衰竭、膿毒血癥不典型的癥狀、長時間低血壓(收縮壓< 80 mmHg，且> 2小時)并且對擴容復蘇無反應的腹水患者，要警惕SBP。
3.2 SBP診斷與鑒別診斷
SBP臨床表現缺乏特異性，積極主動尋找SBP的證據非常重要。目前早期診斷基于以下幾個方面。
3.2.1 有以下癥狀或體征之一:
①急性腹膜炎:腹痛、腹部壓痛或反跳痛，腹肌張力增大，嘔吐、腹瀉或腸梗阻;
②全身炎癥反應綜合征的表現:發熱或體溫不升、寒戰、心動過速、呼吸急促;
③無明顯誘因肝功能惡化;
④肝性腦病;
⑤休克;⑥頑固性腹水或對利尿劑突發無反應或腎功能衰竭;
⑦急性胃腸道出血。
3.2.2 有以下實驗室檢查異常之一:
①腹水PMN計數≥ 0.25 × 109/L;
②腹水細菌培養陽性。3PCT > 0.5 ng/ml，排除其他部位感染。國內報道，體溫、腹部壓痛、外周血中性粒細胞百分比、總膽紅素、腹水 PMN計數5個指標聯合對早期篩查無癥狀SBP具有一定的應用價值。
SBP患者出現以下任何2條臨床表現或實驗室異常認為是重癥感染:
1.高熱、寒戰，體溫> 39.5°C;
2.感染性休克;
3.急性呼吸窘迫綜合征;
4.不明原因急性腎損傷3期;
5.外周血白細胞>10 × 109/L;
6.PCT > 2 ng/ml。
3.3 SBP臨床特殊類型
3.3.1 腹水培養陰性的中性粒細胞增多性腹水(culture negative neutrocyticascites，CNNA)其診斷標準為:
①腹水細菌培養陰性;
②腹水PMN計數≥ 0.25 × 109/L;
③排除繼發性腹膜炎;
④30天內未使用抗菌藥物治療。CNNA與培養陽性的SBP比較，在臨床癥狀、體征、腹水分析、病死率及對抗菌藥物治療的反應性均無明顯差異，故認為CNNA和SBP是同一個疾病。
3.3.2 中性粒細胞不增高單株細菌性腹水(monomicrobial nonneutrocytic bacterascites，MNB)或稱細菌性腹水 (bacterascite，BA) 其診斷標準為:
①腹水細菌培養陽性;
②腹水PMN計數< 0.25 × 109/L;
③無明顯腹腔內感染灶。
過去認為細菌性腹水大多無癥狀，無需治療，不會發展為SBP或CNNA。但一些研究發現，相當量的細菌性腹水患者是有癥狀的，且其臨床表現、實驗室指標、腹水檢查指標及住院病死率等均與SBP及CNNA相似。現認為有癥狀的細菌性腹水是SBP的一種變型，其長期預后與腹水細菌培養陽性患者相似，因此需要采取與SBP同樣的治療方法;而無癥狀的細菌性腹水患者與無菌性腹水相似，故認為僅是短暫的細菌定植。
3.4 SBP的抗感染治療
SBP早期臨床診斷、早期病原學診斷及早期經驗性的抗感染治療仍是臨床醫師面臨的巨大挑戰。區別社區獲得SBP與院內感染SBP對于經驗性選擇抗菌藥物非常重要。肝硬化腹水患者住院48小時以后，出現SBP的癥狀與體征或符合SBP實驗室診斷條件，可認為是院內獲得SBP。
3.4.1 經驗性抗感染治療
單一廣譜抗菌藥物也可使腹水細菌培養陰性率達86%，只能檢測到耐藥菌株。由于肝硬化SBP患者高病死率，早期經驗性正確使用抗菌藥物，對于降低其病死率很重要。
對于社區獲得性SBP，其經驗治療要覆蓋革蘭陰性腸桿菌和革蘭陽性球菌，并盡可能選擇可以覆蓋厭氧菌的抗菌藥物。初始治療獲得滿意臨床療效時不需要改變治療方案，即使之后報告顯示存在未被覆蓋的病原體。
對于輕中度社區獲得性SBP推薦頭孢西丁、莫西沙星、替卡西林/克拉維酸單藥方案，聯合方案推薦頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松或頭孢噻肟聯合甲硝唑以及氟喹諾酮聯合甲硝唑;對于重度社區獲得性SBP，單藥方案推薦亞胺培南/西司他丁、美羅培南、比阿培南、哌拉西林/他唑巴坦，聯合方案推薦頭孢他啶、頭孢吡肟聯合甲硝唑，氟喹諾酮聯合甲硝唑。
針對醫院獲得性SBP的經驗性抗菌藥物治療，應根據當地微生物學調查結果來確定，為了實現對可能病原菌的經驗性覆蓋，需要使用包含廣譜抗革蘭陰性菌與厭氧菌的多藥聯合治療方案，這些藥物包括亞胺培南/西司他丁、美羅培南、比阿培南、哌拉西林/他唑巴坦，頭孢他啶、頭孢吡肟聯合甲硝唑，亦可需要替加環素或黏菌素類藥物。
治療嚴重社區獲得性感染和醫院獲得性感染的藥物不推薦用于治療輕中度社區感染。
可疑SBP可選用頭孢噻肟或類似三代頭孢類抗菌藥物，可以覆蓋95%的細菌。但是，長期經驗性應用三代頭孢類抗菌藥物為基礎的治療方案，增加細菌耐藥的風險及較差的臨床預后。研究發現: 肝硬化院內SBP患者隨機接受美羅培南聯合達托霉素比頭孢他啶更有效。因此，院內獲得性SBP經驗抗感染治療首選碳青霉烯類為基礎的聯合治療，可顯著降低病死率。
3.4.2 三代頭孢類抗菌藥物聯合人血白蛋白
研究發現，SBP患者使用頭孢噻肟后6小時內加用人血白蛋白1.5 g/kg、第3天1.0 g/kg和單用頭孢噻肟進行比較: 病死率顯著下降，可有效控制肝硬化并發癥。抗 菌藥物聯合人血白蛋白延遲肝硬化SBP患者急性腎損傷的發生，對預后無影響。
3.4.3 特利加壓素、人血白蛋白聯合三代頭孢類抗菌藥物
肝硬化SBP是急性腎損傷及HRS的重要誘因。特利加壓素聯合人血白蛋白、三代頭孢類抗菌藥物可顯著提高住院生存率。
3.4.4 耐藥細菌的目標治療
由于氟喹諾酮類抗菌藥物的廣泛使用、患者頻繁住院以及廣譜抗菌藥物的使用，導致腹水感染菌株發生變化，革蘭陽性菌和產ESBL大腸埃希菌等多重耐藥菌株的增加，嚴重影響抗感染治療的效果和患者的預后。
國內針對革蘭陰性桿菌耐藥率較低的為哌拉西林/他唑巴坦，頭孢派酮舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、阿米卡星、鹽酸米諾環素和磺胺類藥物;對葡萄球菌敏感的藥物為萬古霉素、達托霉 素、替考拉寧、利奈唑胺和利福平;對腸球菌耐藥率較低的為萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺和達托霉素。
萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)，主要是屎腸球菌，宜選擇達托霉素、利奈唑胺、米諾環素或大劑量氨芐西林;針對常見真菌如白念珠菌耐藥率較低的為伏立康唑、氟康唑和兩性霉素B等。
多重耐藥(MDR)及泛耐藥(XDR)致病菌感染的危險因素包括:院內感染，長期氟喹諾酮類藥物預防用藥、近期曾感染耐藥細菌或使用β-內酰胺類抗菌藥物。這些耐藥細菌的感染與較高的病死率相關。
為了盡量減少細菌耐藥性，謹慎的做法是限制預防性應用抗菌藥物。一旦獲得感染證據，應縮短抗菌藥物用藥時間，根據體外藥敏實驗，選擇窄譜抗菌藥物。對于高度疑似耐藥菌感染的SBP患者，可選擇哌拉西林/他唑巴坦、或頭孢哌酮舒巴坦或碳青酶烯類抗菌藥物聯合達托霉素、萬古霉素或利奈唑胺經驗性治療策略。對于抗菌藥物治療無應答反應的肝硬化腹水患者應該監測真菌性腹膜炎。
3.4.5 腸道非吸收抗菌藥物
利福昔明(rifaximin)是利福霉素的衍生物，可廣譜、強效抑制腸道內細菌生長，具有殺菌、抑菌，免疫調節和抗炎活性，其與腸微生物環境的相互作用了解甚少。
利福昔明-α 晶型已被美國FDA批準治療肝性腦病，同時可減少內毒素血癥和改善肝硬化患者的血流動力學。對肝硬化SBP及頑固性腹水的防治具有一定效果。
4、肝腎綜合征
4.1 定義
HRS是嚴重肝病患者病程后期出現的功能性腎衰竭，腎臟無明顯器質性病變，是以腎功能損傷、血流動力學改變和內源性血管活性物質明顯異常為特征的一種綜合征。
HRS是AKI的一種特殊形式，由極度血管舒張引起，且對擴容治療無反應。肝硬化腹水患者合并急性腎功能衰竭，即出現GFR急性顯著下降，SCr> 1.5 mg /dl(133 μmol/L)可診斷AKI，排除其他引起AKI的病因，結合腎臟無 明顯器質性病變等可做出HRS的診斷。明可預防SBP反復發生(B，2)。
根據患者病情進展及預后，HRS分為兩型:
1型HRS:快速進展性腎功能損害，2周內SCr成倍上升，超過基礎水平2倍或> 226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或eGFR下降50%以上< 20 ml/min。
2型HRS:緩慢進展性腎功能損害，中度腎功能衰竭，SCr水平 133~226 μmol/L(1.5~2.5 mg/dl)，常伴有頑固性腹水，腎功能下降過程緩慢;多為自發的過程，有時也有誘因，預后相對1型較好，但中位生存期較無氮質血癥的肝硬化腹水短。
4.2 發病機制
肝硬化HRS的發病機制目前尚未完全清楚。一般認為主要是由于嚴重的肝功能障礙導致的血流動力學改變進而影響到腎功能。
嚴重的肝功能障礙使得血管活性介質滅活減少，如半胱氨酰白三烯、血栓素A2等，在門脈高壓時經門體分流進入體循環，使內臟血管舒張導致有效動脈血容量減少和平均動脈壓下降。有效血容量減少，通過神經體液系統反射性地引起腎內血管收縮和水鈉潴留。交感神經系統和RAAS激活導致腎血管收縮和腎血管自動調節功能改變，致使腎血流對平均動脈壓變化更加敏感。此外，內毒素血癥也 是嚴重肝病患者發生HRS的重要因素。嚴重肝病時由于肝細胞解毒功能降低，由腸道吸收的內毒素可通過肝臟或側支循環大量進入體循環。內毒素可引起腎內血管的強烈收縮，腎血流減少，GFR降低，導致少尿和氮質血癥。
近年，臨床上發現并不是所有肝功能嚴重異常的患者均會發展成HRS。因此，有學者提出“二次 打擊”學說，認為竇性門脈高壓和肝功能失代償作為“第一次打擊”，引起全身外周血管擴張，有效 循環血容量減少，在此基礎上，任何加重血流動力學異常的誘因(如上消化道出血、過度利尿、 SBP、大量抽取腹水等)，即“第二次打擊”，可促進HRS的形成。
4.3 診斷
HRS的診斷標準:
①肝硬化合并腹水;
②無休克;
③SCr升高大于基線水平50%以上，> 1.5 mg/dl (133 μmol/L);
④至少停用2天利尿劑(如使用利尿劑)并且使用人血白蛋白1 g/(kg·d)，直到最大100 g/d 擴容后腎功能無持續性改善(SCr < 133 μmol/L);
⑤近期無腎毒性藥物使用史(NSAIDs、氨基苷類抗菌藥物、造影劑等);⑥無腎實質疾病。
尿量在肝硬化合并腹水的HRS的診斷意義存在爭議，原因是肝硬化腹水患者常合并尿少及嚴重鈉 潴留卻維持相對正常的GFR，有些患者可能由于使用利尿劑而造成尿量增加。
2015年ICA提出動態監測SCr更能準確反映HRS患者AKI的過程，即48小時內SCr急性升高并超過基線水平的50%，并最終≥ 1.5 mg/dl(133 μmol/L)。并對AKI進行分期，1期:SCr升高≥ 0.3 mg/dl (26.5 μmol/L)，或SCr升高至1.5~2.0倍基線值; 2期:或SCr升高≥ 2.5 mg/dl(226 μmol/L)，或 SCr升高> 2.0~3.0倍基線值;3期:SCr升高至> 3.0 倍基線值，或SCr升高≥ 4.0 mg/dl(353.6 μmol/L) 并且急性升高≥ 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)，或開始連續性血液濾過(RRT)。
與HRS相比，其他因素導致的AKI往往更容易緩解，且損傷持續時間較短，短期(30天)病死率較HRS低。而HRS患者的非移植生存率更低、預后更差。因此，即使是SCr的輕微升高，均要及早發現并給予盡可能的早期干預，以防止HRS發生。
如患者存在上消化道出血、電解質紊亂、腹水感染控制不佳、大量放腹水、大量利尿及嚴重嘔吐、腹瀉等情況，且腎功能快速減退，要考慮 HRS:
①了解患者近期用藥情況，將利尿劑減量或停用，停用具有潛在腎毒性藥物、血管擴張藥 或NSAIDs。
②對可疑低血容量患者進行擴容治療 (根據臨床判斷可采用晶體液、人血白蛋白或血制品)。
③如確診或高度懷疑合并細菌感染，應進行細菌鑒定并給予早期抗感染治療。
④經上述措施無效，且SCr繼續升高>基線水平50%，> 1.5 mg/dl (133 μmol/L)可診斷HRS。
4.4 治療
HRS預后差，一旦確診，應盡早開始治療，防止腎功能衰竭進一步惡化。
4.4.1 一般治療
臥床休息，給予高熱量易消化飲食，密切監測血壓、尿量、保持液體平衡。監測肝 腎功能及臨床評估伴隨的肝硬化并發癥狀況。避免過量攝入液體，防止液體超負荷和稀釋性低鈉血癥發生。
4.4.2 藥物治療
根據HRS發生的病理生理特征，藥物治療的機制是通過收縮明顯擴張的內臟血管床和升高動脈壓，改善循環功能，應用血管收縮藥物。此類藥物主要通過收縮已顯著擴張的內臟血管床，改善高動力循環，增加外周動脈壓力，從而增加腎血流量和 GFR。目前主要有血管加壓素及其類似物(特利加壓素)、α-腎上腺素能受體激動劑(米多君和去甲腎上腺素)和生長抑素類似物(奧曲肽)等 。
4.4.2.1 特利加壓素聯合人血白蛋白
Meta分析顯示， 特利加壓素能改善1型HRS患者的腎功能，療效約40%~50%，但針對2型HRS的研究較少，少數非隨機對照研究顯示特利加壓素治療2型HRS患者亦可 改善腎功能。國外研究表明，特利加壓素聯合人血白蛋白(第1天1 g/kg，隨后20~40 g/d)效果顯著優于單用特利加壓素或人血白蛋白，國內研究也有類似結果，但人血白蛋白的用量為10~20 g/d。特利加壓素的起始劑量為1 mg/4~6 h，如經過3天治療，SCr較基線水平未下降至少25%，則特利加壓素可逐漸加量，最大劑量可增加至2 mg/4~6 h，維持治療直至SCr下降< 133 μmol/L(治療應答定義為:SCr 緩慢而進行性下降至<133 μmol/L，并且動脈壓，尿量和血鈉濃度增加)。中位應答時間為14天，患者基線SCr越低，治療所需時間越短，應答率越高。應 答者停藥后一般復發較少見，若復發，可再使用特利加壓素。
預測因素:1型HRS患者基線血清膽紅素<10 mg/dl和治療3天后平均動脈壓上升≥5 mmHg是兩個獨立的縮血管藥物治療應答預測因素。
4.4.2.2 生長抑素類似物、米多君聯合人血白蛋白生長抑素類似物聯合米多君及人血白蛋白治療1型HRS
可作為特利加壓素的替代方法。米多君口服起始劑量2.5~7.5 mg/8 h，生長抑素類似物100 μg/ 8 h皮下注射，如腎功能無改善，劑量分別增加至12.5 mg/8 h 和200 μg/8 h。
4.4.2.3 去甲腎上腺素聯合人血白蛋白
去甲腎上腺素聯合人血白蛋白(去甲腎上腺素0.5~3 mg/h，人血白蛋白10~20 g/d，療程7~14天)對1型或2型HRS與特利加壓素有類似的結果，但該Meta分析納入的僅為幾項非隨機對照研究。國內的小樣本非隨機試驗也顯示去甲腎上腺素同樣有效。
4.4.2.4 利尿劑與托伐普坦
臨床研究證實，普通利尿劑并不能增加HRS患者的尿量，且有可能加重腎功能損害。原因是HRS患者外周動脈擴張，有效循環血量降低，壓力感受器反射使心率加快收縮加 強，血液在內臟快速通過，形成高動力循環。此時，常規利尿劑治療可激活神經-內分泌反射，刺激抗利尿激素的不適當釋放，引起循環內游離水份大量潴留，導致滲透壓進一步降低。托伐普坦可選擇性結合非肽類血管加壓素受體，抑制抗利尿激素作用而不刺激交感神經或醛固酮系統，排水不排鈉。可明顯增加患者的尿量且可糾正低鈉血癥，而不影響腎臟功能，不增加肝性腦病、食管靜脈曲張破裂出血及HRS的發生率。
4.4.2.5 擴血管藥物
外周血管擴張是肝硬化HRS的主要發病機制，目前對肝硬化HRS已不再推薦使用擴血管藥物。
4.4.3 TIPS
TIPS可改善1型HRS患者的腎功能。但肝硬化腹水患者如果出現1型HRS一般病情較重，多數有TIPS治療的禁忌證。理論上，TIPS能有效控制腹水，減輕門靜脈壓力，因此對2型HRS患者應該有較好療效。
4.4.4 腎臟替代治療
研究表明，腎臟替代治療 (如血液透析、連續靜脈血液濾過)并不能改善預后，對部分1型HRS患者可能改善腎功能。因此，腎臟替代治療僅用于HRS并發嚴重高鉀血癥、代謝性酸中毒、容量超負荷時需要腎臟替代治療時的搶救治療。分子吸附再循環系統只對部分1型HRS患者治療有效，約40%患者的腎功能可得到顯著改善。
4.4.5 肝移植
肝移植是1型和2型HRS的首選治療方法。移植術后1型HRS生存率約為65%，與無HRS的肝硬化患者比較，生存率較低主要是由于腎功能衰竭導致。移植后應用特利加壓素和(或)腎臟替代療法可提高生存率。1型HRS患者短期內病死率高，應該優先列入肝移植計劃。
4.5 HRS的預防
在肝硬化腹水患者中，細菌感染、過度使用利尿劑、大量放腹水、上消化道出血、膽汁淤積性黃疸等二次打擊都可以誘發HRS。
4.5.1 預防感染
肝硬化腹水患者尤其是靜脈曲張出血者易發生細菌感染，預防性使用抗菌藥物可以提高生存率。約30%肝硬化腹水伴SBP可以進展為 HRS，而預防性使用抗菌藥物聯合人血白蛋白可將 HRS的發生率降為10%。2009年AASLD指南、2010年EASL指南均推薦SBP輸注人血白蛋白聯合抗菌藥物，可減少HRS的發生，提高生存率。
4.5.2 慎用大劑量利尿劑和大量放腹水
一般肝硬化腹水治療為限鈉飲食和合理應用利尿劑。研究顯示，對血鈉降低的肝硬化腹水患者在慎用利尿劑的同時，不限鈉飲食，而對血鈉基本正常者可先適當限鈉飲食，避免因低鈉血癥引起的腎功能損害。
4.5.3 慎用非選擇性β受體阻滯劑
非選擇性β受體阻滯劑降低門靜脈壓力, 可減少肝硬化患者靜脈曲張破裂出血的風險。然而, 肝硬化腹水患者合并SBP、動脈收縮壓< 90 mmHg、血清鈉< 130 mmol/L或腎功能障礙時，非選擇性β受體阻滯劑的使用可增加血流動力學紊亂。因此，對于正在使用非選擇性β受體阻滯劑預防食管靜脈曲張破裂出血的患者出現HRS時，β受體阻滯劑應暫時停用，待循環功能和腎功能改善后恢復正常應用。
