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21世紀以來，由于社會老齡化程度不斷加重及肥胖率的快速增加，糖尿病的患病率也與日俱增。迄今為止，全世界糖尿病的患病人數大概是4.2億，推測到2040年，糖尿病患者將達到6.42億^[1]，中國是糖尿病高發國家。糖尿病可引起全身多器官、多系統的損害，約一半以上的糖尿病患者死于糖尿病心血管病并發癥，其中糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的危險因素占首位，可導致患者心力衰竭而死亡。

DCM是一種不同于高血壓性心臟病、冠心病及其他心臟病變的糖尿病并發癥。臨床上表現為心功能異常，最后演變成心力衰竭、心律失常和心源性休克，嚴重者猝死。目前，DCM的具體發病機制不明，已有研究表明，糖脂代謝異常、心臟自主神經病變、胰島素抵抗、腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system, RAS)激活、氧化應激、心肌纖維化、心肌細胞凋亡、線粒體損傷等均參與DCM的發生發展。

線粒體通過氧化磷酸化為心肌細胞提供能量，線粒體質量控制與心功能關系密切。事實上，在很多糖尿病動物模型中，發現心肌線粒體生物合成和超微結構異常出現受損線粒體^[2]。Anderson等^[3]在2型糖尿病患者的心房中發現線粒體出現呼吸功能障礙，同時，也有研究者在經鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)注射與高脂飲食(high fat diet，HFD)建立的糖尿病模型大鼠心肌內，發現線粒體結構紊亂、線粒體順烏頭酸酶活性降低，發生呼吸功能障礙^[4]。這些表明糖尿病心肌中線粒體結構及功能出現異常，導致線粒體糖脂代謝紊亂、活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加、線粒體分裂增加、線粒體依賴性凋亡途徑激活等，引起心肌損傷。因此，及時清除受損線粒體能減少糖尿病心肌損傷。

自噬是真核生物細胞經溶酶體，清除自身受損細胞器過程的統稱，是細胞自我更新、清除受損細胞器的過程。當細胞處于某些環境中，細胞器受損發生功能障礙時，自噬會清除這些細胞組分，維持細胞功能穩態，保障細胞質量控制。

線粒體作為一種存在于大部分真核生物細胞中的細胞器，能形成ATP給細胞供給能量，與此同時，它也介導細胞凋亡過程。線粒體自噬(mitophagy)即細胞經過自噬程序，并特異選擇性地降解受損的或不需要的線粒體。研究者通過酵母和哺乳動物細胞對線粒體自噬進行了大量研究，線粒體自噬主要的調節機制如下：

在酵母中，自噬相關蛋白(autophagy related gene, Atg)對自噬的發生影響極大。因此，核心Atg功能的缺陷會影響自噬的發生。2009年，Okamoto等^[5]鑒定出的Atg32，被認為是特異性地參與線粒體選擇性自噬的因子。細胞在ROS刺激下，Atg32表達明顯增加，而Atg32的缺失導致受損線粒體降解被抑制，表明Atg32作為酵母線粒體上一種自噬受體，介導了線粒體的質量控制^[5]。

細胞內線粒體處于線粒體融合和分裂的平衡之中。線粒體分裂對線粒體自噬水平有極大影響，它能使線粒體變小，更易被自噬小泡包裹而降解。線粒體分裂受線粒體分裂蛋白(Fis1)和動力相關蛋白(Drp1)的調控，它們相互作用，促進線粒體的分裂。受損的線粒體部分會在線粒體分裂過程被“切除”出來，形成受損的和健康的兩種線粒體部分。健康線粒體在視神經萎縮蛋白1(OPA1)和線粒體融合蛋白1/2(Mfn1/2)作用下，融合到其他健康線粒體上。而被分離出的受損線粒體由于膜電位下降，引起OPA1被蛋白酶水解，以及誘導Mfn1/2被Parkin泛素化經蛋白酶體降解，減少線粒體的融合，有利于受損線粒體的分裂，使自噬形成更容易。所以，線粒體的分裂與融合對線粒體自噬有十分重要的影響。

PINK1/Parkin通路是目前研究比較多的介導線粒體自噬的通路。假定激酶蛋白1(PTEN induced putative kinase 1, PINK1)是一種在胞質中合成的蛋白激酶，它從線粒體膜通道進入線粒體后，被內膜上相關蛋白酶水解。當線粒體受損時，膜電位發生去極化，PINK1水解受到抑制，從而堆積在線粒體外膜上。Parkin是一種胞質的E3連接酶，可以識別受損的線粒體。PINK1招募胞質內的Parkin轉至受損的線粒體膜上，因Parkin的E3活性，同時將泛素連接到位于線粒體的底物上，引起膜上蛋白泛素化。發生泛素化的線粒體則可以被接頭蛋白P62(一種由自噬作用降解的聚氨酯結合蛋白，其蛋白水平與自噬活性呈負相關)識別，其上帶有與微管相關蛋白1輕鏈3(LC3)相互作用的區域(LIR)，與LC3結合連接到自噬小泡膜上，形成線粒體自噬體，誘導線粒體自噬的發生^[6]。

NIX也被稱為BNIP3L，與BNIP同源，都是Bcl-2家族促凋亡蛋白成員，參與細胞凋亡的調節過程，還可誘導細胞自噬。NIX上存在LIR，NIX能通過該區直接與LC3/GABARAP作用，招募LC3至自噬體上，引起特異性線粒體自噬的發生。NIX敲除的小鼠紅細胞中線粒體清除發生障礙，提示在網織紅細胞內，NIX通過參與調控線粒體自噬，清除細胞內部受損線粒體，最終使其形成完全成熟的紅細胞，NIX/BNIP3在線粒體自噬中起到關鍵作用。

FUNDC1是存在于線粒體外膜的蛋白，與NIX、BNIP3類似的是，FUNDC1能直接通過LIR序列和LC3結合來招募自噬體。若LIR序列缺失，FUNDC1將無法參與線粒體自噬的調控。FUNDC1與LC3結合可以介導低氧誘導的線粒體自噬。有研究表明，過表達的FUNDC1使線粒體碎片增加，并伴隨線粒體自噬增加，而FUNDC1敲除會減少線粒體的分裂，抑制線粒體自噬發生^[7]。因此，FUNDC1不僅能作為線粒體自噬的膜受體，也能通過影響線粒體分裂，增加線粒體碎片來介導線粒體自噬^[8]。FUNDC1是能與BNIP3、OPA1相互作用，參與調節線粒體自噬的重要蛋白。

隨著對自噬研究的展開，線粒體自噬被指出可能是DCM發病的一種機制。然而，目前研究人員對于自噬以及線粒體自噬在DCM中的變化持有不同觀點。

由于胰島素激活了PI3K/Akt/mTORC1通路，最初認為自噬在1型糖尿病(type 1 diabetes, T1D)和2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)中都會增加。然而，很多研究表明，自噬在T1D動物的心臟中實際上被抑制了^[9-10]，并且T1D小鼠模型中，心臟自噬水平減弱很有可能因為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1)活性增加，或AMP激活的蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)活性減少產生的^[11-12]。Xie等^[11]研究表明，OVE26小鼠和STZ誘導的T1D小鼠心臟自噬程度降低，并且能通過二甲雙胍恢復AMPK活性，增強自噬。He等^[13]發現，在T1D動物模型中，高糖血癥通過增加Bcl-2與Beclin-1之間的相互作用，抑制H9c2心肌細胞的自噬，使小鼠心肌細胞凋亡數量增加，而二甲雙胍治療能減少Bcl-2與Beclin-1結合，具有上調自噬和釋放Bcl-2來抑制凋亡的雙重作用。二甲雙胍通過恢復AMPK活性，增強自噬能力，改善心功能。這些結果表明，自噬減少導致心臟損傷是因為對功能失調的細胞器及蛋白聚集物的清除發生了障礙，而自噬增強可以減少T1D小鼠心臟損傷。同樣，Xu等^[12]研究發現，STZ小鼠心肌中自噬流減少，表明心肌自噬被抑制，但對于T1D中自噬對糖尿病心肌的影響，Xu有不同觀點。他們發現，自噬蛋白Atg16和Beclin-1缺陷型的STZ、OVE26小鼠心臟損傷有所減少，這些小鼠的心臟功能明顯提升，氧化應激水平、間質纖維化和細胞凋亡情況都減弱了。相反，心臟特異性的Beclin-1轉基因小鼠增強了自噬活性，導致糖尿病引起的心臟凋亡和纖維化。他們認為，自噬水平降低能夠抑制T1D模型小鼠的心臟損傷，因此，糖尿病心肌細胞內自噬水平減弱，被看成是一種能夠防止細胞被自噬過度降解的適應性反應，避免心肌細胞減少，心功能進一步受損。由于外界環境導致線粒體受損產生大量ROS，此時細胞通過增加自噬水平來清除受損線粒體，防止心肌損傷。適量的增加自噬水平，可以看作是細胞的適應性反應來保護心肌受損。但同時，過度的自噬也會導致正常線粒體受損，使細胞凋亡數量增加，最終導致心肌損傷。因此，機體中自噬發生的“量”是影響DCM的關鍵因素。適當清除受損線粒體才對糖尿病心肌有最佳的保護作用。

目前就T2D與心肌自噬關系的研究結論還不是非常確定，有研究發現，在HFD誘導的糖尿病模型小鼠心肌中，自噬被抑制^[14]；在果糖誘導的胰島素抵抗和高糖血癥心肌中，自噬被激活^[15]；也有的研究發現，自噬情況保持不變^[16]。Sciarretta等^[17]發現，HFD激活了小鼠心臟中的RAS蛋白腦組織同源類似物(recombinant human Ras homolog enriched in brain, RHEB)，導致mTORC1激活，抑制自噬。他們發現在HFD小鼠心肌中，LC3Ⅱ水平降低，P62升高。用溶酶體融合抑制劑氯喹處理后，HFD小鼠心臟中GFP-LC3的熒光陽性細胞的數量沒有增加，表明其未能形成自噬體。相對的，當Xu等^[18]在胰島素抵抗和代謝綜合征的背景下觀察自噬流時，發現HFD小鼠心臟功能受損，并將LC3Ⅱ堆積在心臟中，提示自噬體的數量增加了。他們還指出，P62的積累表明自噬體降解受阻。通過透射電子顯微鏡，在HFD小鼠的心臟中觀察到自噬體的累積，自噬溶酶體缺乏。此外，HFD小鼠用氯喹處理后，沒有積累額外的LC3Ⅱ，而控制飲食的小鼠卻有此現象，證明HFD導致小鼠心臟組織中自噬體清除發生障礙。因此，Sciarretta等^[17]認為，在HFD小鼠的心臟中，自噬體的形成被抑制，Xu等^[18]指出自噬體降解受阻。綜上所述, 這些研究表明T2D小鼠心臟自噬流受損。但最近Munasinghe等^[19]發現，T2D通過Beclin-1通路，增加患者心肌內自噬。他們通過冠狀動脈搭橋手術收集糖尿病患者與非糖尿病患者的左心耳，并進行免疫熒光與Western blot分析，觀察到LC3B-Ⅱ和Beclin-1表達增加，而P62表達減少。電鏡觀察到糖尿病心肌中自噬體增加，同時，他們給患者注射氯喹后，在體內檢測自噬流，發現糖尿病心肌中LC3B-Ⅱ水平增加，證明T2D心肌中自噬活性增加。而高糖培養的Beclin-1缺陷型小鼠心肌內，自噬水平被抑制，說明糖尿病通過Beclin-1通路來增加自噬水平。自噬研究中，LC3B及P62的表達水平常被用作檢驗自噬情況的標準。然而，自噬是一個動態過程，僅僅評價LC3Ⅱ的表達或自噬體數量不能代表整個自噬過程，只有基于自噬流的研究結果才更為可靠，未來還需要更多研究闡明。

HFD糖尿病小鼠的心肌內，自噬增強似乎是一種保護性的反應，可以減少心臟損傷。例如，在HFD小鼠心臟中持續激活RHEB和mTORC1，會導致自噬抑制，加劇了心肌梗死后缺血性損傷，而HFD小鼠心肌在mTOR缺陷和雷帕霉素(mTORC1的強效抑制劑，也是自噬的誘導劑)處理恢復自噬后，HFD心肌損傷減少^[17]，提示T2D中自噬減少導致心臟損傷。由PRAS40(蛋白激酶B的作用底物，亦是mTORC1的特異性結合蛋白)介導引起mTORC抑制，能降低HFD誘導的DCM的發生率，雷帕霉素處理后，db/db2型糖尿病小鼠的心臟功能加強^[20]。這些研究證明，在T2D小鼠心肌中，自噬水平增加能減少心臟損傷。

自噬活性不能表示非標準自噬的狀態。有研究發現，在小鼠注射STZ后的3周，自噬水平減少，而線粒體自噬到后期才減少，并且Beclin-1或Atg16缺陷型糖尿病小鼠心肌恢復了PINK1、Parkin和溶酶體相關膜蛋白1(lysosome-associated membrane protein1, LAMP1)的表達和線粒體定位，Rab9(一種與非標準自噬有關的小GTP結合蛋白，當缺乏Atg5時，在紅細胞成熟過程中負責線粒體降解)線粒體表達也增加，并且在線粒體中Rab9蛋白含量增加更為明顯^[12]，說明Rab9可能被轉移到線粒體中，介導線粒體在糖尿病心臟中的降解。這些結果表明，恢復的線粒體自噬可能減輕自噬缺陷糖尿病小鼠心肌損傷，當標準自噬被抑制，選擇性自噬上調，在糖尿病早期這可能會促使線粒體自噬增加，保護糖尿病心臟。

線粒體自噬能維持心肌細胞內穩態，在心臟中起重要作用。目前，對PINK1/Parkin介導的線粒體自噬研究較多，多項研究已經證明，PINK1和Parkin蛋白水平在糖尿病動物組織，包括心臟中都是減少的^[21]。Scheele等^[22]發現，PINK1在T2D病人骨骼肌中被抑制。Xu等^[12]研究發現，在T1D心肌中自噬水平減少，PINK1和Parkin水平也明顯減少，高血糖抑制線粒體自噬，導致受損線粒體堆積，使細胞凋亡^[23]。在Parkin缺陷的心臟中，線粒體自噬被抑制，導致受損線粒體堆積，細胞死亡，說明PINK/Parkin介導的線粒體自噬障礙會導致心臟損傷^[24]。高蓓蕾等^[25]發現，高糖會抑制SD大鼠原代心肌細胞自噬水平，導致線粒體功能發生障礙，而Drp1、Parkin蛋白通過增加線粒體自噬水平，改善線粒體功能，減少心肌細胞凋亡。以上表明糖尿病心肌中線粒體自噬減少使心肌受損，而線粒體自噬增加能抑制糖尿病心肌損傷，其中的作用機制尚不清楚。可以猜測在糖尿病心肌中，前期自噬水平降低引起線粒體自噬上調，對心肌起到保護作用，到DCM后期，線粒體清除能力下降，造成受損線粒體堆積，導致心肌受損。

在T1D和T2D中，自噬情況有很大差異。T1D小鼠模型中，心臟自噬水平被抑制很可能是由于mTORC1活性增加或AMPK活性減少產生的，大量受損線粒體無法被清除而累積在心肌，最終導致心功能障礙。而在T2D中，自噬水平的變化是非定性的，說明T2D中，線粒體的自噬水平是非常復雜的。自噬的狀態也不完全反映線粒體自噬的狀態。作為一種選擇性自噬，線粒體自噬在心臟中有重要作用，目前少量研究表明，糖尿病心肌中PINK1/Parkin、Drp1介導的線粒體自噬減少，導致心肌損傷，這能為DCM防治提供新思路，但還需要更多的實驗來對該研究領域作進一步的闡述，這會成為未來幾年對DCM的研究熱點，也許還會成為治療DCM的新入手點。