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肝豆?fàn)詈俗冃?/strong>，又稱威爾遜病，是由ATP7B(ATPase copper transporting beta)基因突變引起的一種常染色體隱性遺傳病。本病發(fā)生在全球各地，發(fā)病率約每100萬(wàn)人口有30例。來(lái)自多倫多大學(xué)的Roberts博士近期在新英格蘭雜志上發(fā)表了《肝豆?fàn)詈俗冃?威爾遜)病的現(xiàn)狀和未來(lái)》的述評(píng)。摘要如下。

肝豆?fàn)詈俗冃?威爾遜)病表現(xiàn)為肝臟疾病、精神神經(jīng)疾病的綜合癥狀。肝臟疾病表現(xiàn)較早。神經(jīng)系統(tǒng)障礙包括震顫或肌張力異常，或類似帕金森僵直癥。精神系統(tǒng)常見焦慮、抑郁、恐懼癥和強(qiáng)迫行為。肝豆?fàn)詈俗冃钥稍谌魏文挲g出現(xiàn)，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，見圖1.

圖1. 肝豆?fàn)詈俗冃?/span>的臨床表現(xiàn)

眼睛：K-F環(huán)，向日葵白內(nèi)障（晶狀體中央呈放射性多色渾濁）

神經(jīng)系統(tǒng)障礙：構(gòu)音障礙、震顫、肌張力障礙

內(nèi)分泌系統(tǒng)：垂體功能減退；甲狀旁腺功能減退

肌肉：橫紋肌溶解綜合征、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良樣無(wú)力癥

胰腺炎；腎小管功能障礙、氨基酸尿

生殖系統(tǒng)：閉經(jīng)、不孕

心臟循環(huán)系統(tǒng)：心律失常、心肌病

肝臟：脂肪變性、肝炎、肝硬化、肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄍ栠d）病導(dǎo)致急性肝衰竭

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎

位于染色體13q14上的ATP7B基因是唯一與肝豆?fàn)詈俗冃韵嚓P(guān)的基因。它在肝細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)膽汁排泄時(shí)銅的代謝(圖2)。

圖2 生理情況和肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄍ栠d）病時(shí)銅的代謝途徑

ATP7B將銅運(yùn)輸?shù)礁郀柣w中，納入到脂蛋白-銅藍(lán)蛋白，并分泌到血漿，有助于銅隨膽汁排泄。疾病時(shí)，功能性ATP7B降低或缺失，肝細(xì)胞中銅積聚過多，血清銅水平低，伴隨銅藍(lán)蛋白水平降低。隨著銅誘發(fā)的肝損傷的進(jìn)展，肝外部位(尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng))也會(huì)受到影響。

肝豆?fàn)詈俗冃?威爾遜)病的臨床診斷需評(píng)估肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)疾病。包括肝臟生化和血清銅藍(lán)蛋白水平以及基礎(chǔ) 24 小時(shí)尿銅排泄量。

肝活檢和銅定量可評(píng)估肝臟受損情況;顱腦MRI可在伴有神經(jīng)精神癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃?威爾遜)病患者的神經(jīng)基底節(jié)等部位發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常;檢查K-F環(huán)，識(shí)別ATP7B突變有助于疾病診斷。

新的臨床診斷方法在研究中。未與銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅與總血清銅含量的比值稱之為相對(duì)可交換銅(REC)，通常超過18.5%。有研究通過PET檢測(cè)定量結(jié)合銅藍(lán)蛋白的銅含量，口服和靜脈注射銅在不同器官中的分布差異。

當(dāng)前的藥物治療：口服螯合劑：青霉胺(penicillamine)和曲恩汀(trientine)為主要方案;鋅鹽作為維持治療有效。使用任一藥物治療時(shí)，都可能發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，因此從低劑量開始，逐漸加量。有癥狀患者應(yīng)終身服用螯合劑藥物，對(duì)于組織學(xué)、影像學(xué)提示器官損害的無(wú)癥狀患者也應(yīng)開始藥物治療，無(wú)器官損害的無(wú)癥狀患者，推薦低劑量螯合劑或鋅制劑。應(yīng)避免富含銅的食物。

除了藥物治療外，肝移植可以挽救生命，應(yīng)僅用于對(duì)藥物治療無(wú)反應(yīng)的急性肝衰竭或慢性肝病失代償期患者。神經(jīng)系統(tǒng)肝豆?fàn)詈俗冃宰鳛橐浦驳闹饕m應(yīng)證仍存在爭(zhēng)議。雜合子可作為節(jié)段性肝移植的活體供體。

新型耦合劑：四硫鉬酸鹽(TTM)是一種眾所周知的銅特異性螯合劑，對(duì)結(jié)合銅具有非常高的親和力。甲他巴汀是由毛孢菌產(chǎn)生的肽，以非常高的親和力結(jié)合銅，在急性肝損傷期給予甲他諾汀可減少肝銅并增加銅的膽汁排泄，從而減輕肝線粒體損傷。

恢復(fù)ATP7B功能：恢復(fù)或改善ATP7B轉(zhuǎn)運(yùn)功能是新的治療目標(biāo)。應(yīng)激激酶p38和JNK抑制劑,可恢復(fù)突變ATP7B的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。姜黃素可挽救幾種錯(cuò)誤折疊的ATP7B突變體的亞細(xì)胞定位。

改善銅誘發(fā)性肝損傷：鋅治療可以逆轉(zhuǎn)銅誘導(dǎo)的核受體法尼醇X受體和類視黃醇X受體功能的下調(diào)。

基因治療和基因修復(fù)：分子遺傳學(xué)和基因治療的進(jìn)步給治愈肝豆?fàn)詈俗冃詭?lái)了希望。在嚙齒動(dòng)物模型中使用具有改良ATP7B構(gòu)建體的病毒載體表明，可以恢復(fù)銅平衡和預(yù)防銅引起的肝損傷。使用腺病毒載體治療肝豆?fàn)詈俗冃缘?期和 2期研究正在進(jìn)行中(ClinicalTrials.gov Number. NCT04884815 and NCT04537377)。基因修復(fù)是另一個(gè)有吸引力的未來(lái)應(yīng)用。體細(xì)胞基因修飾可以通過使用CRISPR-Cas基因組編輯等方法糾正合適的ATP7B突變，從而恢復(fù)肝細(xì)胞中的功能性銅轉(zhuǎn)運(yùn)。

肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷、治療和多學(xué)科管理方面的進(jìn)展非常重要。新的檢測(cè)手段可在病程的早期進(jìn)行人群篩查以識(shí)別患者。未來(lái)需要擴(kuò)大對(duì)基因表達(dá)和突變基因產(chǎn)物功能障礙的關(guān)注，評(píng)估ATP7B突變引起不同組織的改變，基因治療或基因修復(fù)有可能為患者提供首選治療方法。