本期導讀：肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類的健康，其發病率正在逐年上升，并且在未來幾十年中仍將持續增長。雖然許多研究表明，香煙是導致肺癌的最主要原因，但是在非吸煙者中肺癌發病率不斷增加，使得非吸煙肺癌也逐漸成為危害公共健康的主要問題。肺癌在非吸煙人群當中的發病率逐年升高［1］，并且與吸煙的肺癌患者相比，似乎具有獨特的臨床特征和分子學表征，其預示非吸煙肺癌可能是肺癌的一種特殊亞型。為了更好地了解非吸煙肺癌的相關特性，故對非吸煙肺癌的研究進展做一綜述。非吸煙肺癌患者的人數逐年升高，1974—2004年的30年之間，研究者發現非吸煙肺癌患者的比例從20世紀70年代的15.9%上升到21世紀初的32.8%，幾乎增長了1倍［1,2］。在美國，這種增長速度似乎緩慢一些，美國非吸煙肺癌患者的比例從1990～1995年的8.0%僅增長至2011—2013年的14.9%（P＜0.001）［3］。而土耳其，在2006～2011年間非吸煙肺癌的患病率也僅為16.2%［4］。亞洲人群中，非吸煙肺癌患者的發病率似乎更高，可以達到30%～40%［5］。非吸煙肺癌的患病率，似乎與人種差異相關。在美居住的人群中，非裔和夏威夷土著居民與其他人種相比，有著更高的患癌風險。日裔和拉丁美洲裔與非裔比較，它們的相對危險系數分別為0.21和0.39（P＜0.001）。由此可知，非裔中，非吸煙的人群患肺癌風險比其他人種都要高［6］。此外，Thun［7］等發現阿爾及利亞和馬里等非洲國家和地區，以及艾哈邁達巴德等地區的女性患肺癌比率最低。除此之外，西班牙的巴斯克地區其患病率也較低。女性非吸煙者的肺癌患病率處于中間水平的國家和地區，為科威特、中國、日本、新加坡以及泰國的部分地區。而菲律賓黎剎和泰國清邁的非吸煙女性患肺癌的比例最高，分別為每10萬人30.9例和每10萬人87.8例。大部分研究表明，非吸煙肺癌患者的年齡比吸煙患者大［8,9］，中位年齡為70歲［10］。并且，通過進一步調查中國臺灣地區的246例非吸煙肺癌患者的臨床資料發現，中國臺灣非吸煙肺癌患者的平均年齡為60歲［9］。手術切除肺癌組織的非吸煙患者中，男性在診斷為肺癌時的平均年齡為64歲（56～72歲），女性為65歲（54～73歲），均較同性別吸煙患者的年齡大（P＜0.01）[8]。在非吸煙肺癌患者中，女性似乎占了更大的比例[1,2,8,9,11]。與吸煙肺癌患者相比，非吸煙的肺癌患者在1974—2004年的30年間女性的比例顯著上升（85.8%vs.11.2%）[1]。相似的結論也在進行了手術切除的早期非吸煙肺癌患者（52.1% vs. 35.8%，P＜0.01）[8]和化療的晚期肺癌患者中得到（74.9% vs. 8.9%，P＜0.0001）[11]。在美居住的亞裔群體中，女性非吸煙肺癌患者所占比例為72.7%；其中，韓裔女性最低（66.7%），日裔女性最高（84.2%）[2]。著眼于中國人時，同樣發現非吸煙肺癌患者中女性所占比例最大[9]。多項研究認為，不論是晚期肺癌患者還是早期可以手術的肺癌患者，非吸煙患者的一般情況均好于吸煙肺癌患者[11,12]。在新加坡的一項研究中，研究者使用美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的評估標準。他們發現非吸煙患者和吸煙患者ECOG為0分的比例分別為13.2%和7.2%[12]，并且非吸煙肺癌患者在診斷時腫瘤的直徑小于吸煙患者[13]。在一項研究中，研究者發現非吸煙肺癌患者的平均腫瘤最大直徑為2.50cm，而已戒煙患者的平均最大直徑為3.00cm，吸煙患者的平均最大直徑為3.50cm（P＜0.001）[13]。雖然非吸煙肺癌患者的一般情況較好，并且腫瘤的最大直徑也較小，但是非吸煙肺癌患者腫瘤分期卻晚于吸煙患者（P＜0.04）[2,10,12]，而且多數患者確診時已為Ⅲ期或Ⅳ期（62.5%）[10]。此外，研究者還發現非吸煙肺癌患者的遠處轉移比吸煙患者更為常見（59% vs. 36%，P＜0.001）。更有趣的是，盡管非吸煙患者比吸煙患者有較大機會誤診（18% vs.11%，P=0.038），但是肺癌是否誤診（lung cancer with delayed diagnosis，LCDD）與遠處轉移的頻率（49%LCDD vs. 42% non-LCDD，P=0.189）、腫瘤分期（29% T3～T4 vs. 24% T1～T2，P=0.134）和淋巴結分期（43%N2～N3 vs. 44% N0～N1，P=0.838）均無關聯。并且，非吸煙患者中由于偶然因素，發現肺癌的比例同樣大于吸煙患者（31% vs. 19%，P=0.010）。該研究表明，盡管非吸煙肺癌并不是造成遠處轉移頻率增加的首要原因，但是應該更加重視非吸煙者患肺癌的可能性，增加篩查，減少誤診的概率[14]。1974—2004年，不僅非吸煙肺癌患者的數量明顯增加，腺癌患者的比例也逐年增長（87.8% vs. 49.1%）[1]。目前在非吸煙肺癌患者中，腺癌是所有肺癌類型中最常見的[9,10]。截至2013年，相關文獻報道非吸煙者中肺腺癌的比例占所有肺癌的87%[15]。通過手術切除的早期非吸煙肺癌中，腺癌位居第一（47.4%），其次為肺鱗狀細胞癌（19.1%）、無特殊說明的非小細胞型肺癌（14.8%）、大細胞癌（10.4%）、支氣管肺泡癌（7.3%）以及肺腺鱗癌（1.0%）。此外，非吸煙肺癌患者與吸煙患者之間組織學亞型的差異有統計學意義：腺癌在非吸煙患者中占69.9%，而在吸煙患者中占39.9%，在已戒煙患者中占47.3%；肺鱗狀細胞癌在非吸煙患者中占5.9%，但是在吸煙患者中更為多見（35.7%），在戒煙患者中占28%（P＜0.001）[12]。非吸煙肺癌患者往往具有癌癥家族史。在一項230例非吸煙肺癌患者的臨床研究中，Gaughan[15]等發現患者具有癌癥家族史非常常見，約有57%的患者其親屬患有癌癥，并且18%的患者中親屬具有特定的肺癌家族史。而且，研究者通過分析1997—2002年在加拿大采集的445個肺癌病例發現，非吸煙肺癌患者的直系親屬在50歲之前被診斷為癌癥，與肺癌風險的增加有關(OR=1.8，95%CI1.0～3.2)[16]。英國對近30年的肺癌患者進行病例對照分析，得出了相似的結論。他們不僅發現一級親屬中，有肺癌病史會增加調查者患肺癌的風險（OR=1.49，95%CI1.13～1.96）；而且隨著親屬中患肺癌的人數增多，調查者患癌的風險也明顯提高（P=0.001）[17]。日本開展的一項隨訪調查發現，一級親屬是肺癌患者的非吸煙者，患肺癌的危險性顯著增加（HR=1.95，95%CI1.31～2.88)；并且，有肺癌家族史的女性（HR=2.65，95%CI1.40～5.01）患癌危險性比男性（HR=1.73，95%CI1.03～2.78）大；家族中有肺鱗狀細胞癌患者的非吸煙者，危險性比家族中有其他組織學類型肺癌患者的危險性更大（HR=2.79，95%CI1.37～5.68）［18］。總而言之，有肺癌家族史的人，特別是家族中有多個肺癌患者、肺鱗狀細胞癌家族史、早發型肺癌家族史以及女性，都有更大的可能患肺癌。肺腺癌作為非吸煙肺癌最常見的病理類型，被進行深入的基因分析。結果發現，非吸煙肺腺癌患者肺癌組織交界處的基因表達改變是吸煙患者的4倍，這提示非吸煙肺腺癌患者的基因改變是局部改變的，而吸煙肺腺癌患者的基因改變是彌漫在部分肺野的；并且吸煙肺癌患者和非吸煙患者的大部分基因表達是不同的，表明非吸煙患者和吸煙患者具有不同的細胞轉化和腫瘤生成方式［19］。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因位于7號染色體短臂上（7p11.2），編碼的跨膜糖蛋白是蛋白激酶超家族的成員之一。EGFR蛋白質與配體的結合，誘導受體二聚化、酪氨酸自磷酸化以及細胞增殖。突變的EGFR基因是第一個被發現與肺癌有關的基因。許多研究發現，非吸煙肺癌患者的腫瘤組織中，EGFR突變率高于吸煙患者［20］。在1427例肺癌患者的研究中發現，EGFR突變率在非吸煙者中為22.9%；但是，僅有8.5%的戒煙者具有此突變；在吸煙者中則更少，僅占4.9%（P＜0.001）[20]。值得注意的是，在非吸煙者中，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并肺癌的患者EGFR突變患病率僅為12.7%，明顯低于未合并COPD的肺癌患者（49%，P=0.002）［21］。此外，進一步分析非吸煙的肺腺癌患者，EGFR的突變率高達64%［22］。50.8%的女性非吸煙肺癌患者具有EGFR突變，而吸煙女性患者中EGFR突變僅占10.4%（P＜0.001）［23］。同時，非吸煙女性患者EGFR突變的發生率為67.6%，明顯高于非吸煙男性患者（26.7%，P=0.002）［24］。一般而言，EGFR基因最常見的突變部位位于酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）結構域，有3種常見類型：外顯子19的框內缺失、外顯子20的框內重復/插入突變、外顯子21的單個錯義突變。此外，在外顯子18、20和21中，也可以檢測到罕見的錯義突變［25］。非吸煙患者中，性別也與突變類型的頻率相關。與女性吸煙肺癌患者相比，女性非吸煙患者中外顯子19（P=0.001）和外顯子21（P＜0.001）突變較頻繁；而外顯子19（P＜0.001）、外顯子21（P＜0.001）和外顯子18（P=0.003）突變率在男性非吸煙肺癌患者中顯著增高［26］。位于2號染色體短臂上（2p23）的間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因編碼酪氨酸激酶受體。棘皮類動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因是最常見的ALK重排類型［27］。其中，ALK mRNA在所有EML4-ALK融合突變的患者中異常表達，但是在無EML4-ALK融合突變的肺癌患者中并沒有檢測到其表達［28］。在非吸煙肺癌患者中，ALK突變率約為7.5%[28]。但是，Gaughan[15]等發現有肺癌家族史的非吸煙肺癌患者ALK基因重排率較高，為21%。并且對于那些EGFR突變和KRAS突變陰性的非吸煙肺癌患者來說，ALK基因重排率高達33%[22]。與此同時，有學者對中國男性非吸煙肺癌患者進行研究，發現約有8.42%存在EML4-ALK融合突變，比中國所有男性（3.44%），甚至比中國所有吸煙者（2.25%）或世界范圍內的吸煙者（2.9%）的突變比例均高。在一項納入了280例女性非吸煙肺癌患者的研究中，研究者發現ALK基因重排陽性的患者比陰性患者年輕，ALK基因重排患者的中位年齡為（50.95±2.29）歲，而無ALK基因重排患者的中位年齡為（57.15±0.56）歲；并且EML4-ALK融合突變的女性非吸煙肺癌患者，比男性非吸煙肺癌患者更為年輕（P＜0.01）[28]。除此之外，許多學者還認為具有ALK基因重排的腫瘤組織分化更差[28]。此外，研究還發現在ALK基因重排的患者中，15.5%具有肺癌家族史[15]，表明ALK基因重排與肺癌家族史有一定的聯系。ROS原癌基因1（ROS1）位于6號染色體上長臂上（6q22），其編碼的蛋白質是原癌酪氨酸蛋白激酶。該激酶在正常組織中的作用并不明確，但是高表達于多種腫瘤細胞系。2007年，在肺腺癌中首次發現ROS1基因重排的現象，其典型的重排方式為融合等位基因的缺失［29］。隨后，大量關于ROS1基因在肺癌中的表達及相關臨床病理特征被報道。研究者發現，ROS1基因重排率在東亞地區較高。他們一共分析了208例非吸煙的肺腺癌患者ROS1基因重排的情況，發現有7例（3.4%）發生了ROS1重排，并且有2例患者發生了CD74-ROS1基因融合。在EGFR、KRAS、ALK全陰性患者中，ROS1基因重排頻率更高，為5.7%（6/105）。這些均表明東亞地區較高的ROS1基因重排率，有可能使突變的ROS1基因成為該地區非吸煙肺腺癌患者對藥物敏感的靶標，有助于ROS1基因重排陽性的患者治療成功［30］。此外，ROS1基因重排在非吸煙的肺癌患者中與女性明顯相關，一項包含314例肺癌的研究中共篩查出5例ROS1基因重排的病例，其中4例均為非吸煙的女性肺癌患者[29]。除此之外，ROS1重排的非吸煙肺癌患者比沒有ROS1/ALK重排的患者具有更高的客觀緩解率（ORR：60.0% vs. 8.5%，P=0.01）和更長的中位無進展生存期（PFS：3.3個月vs.未達到，P=0.008），提示ROS1基因重排的非吸煙肺癌可能是一個預后較好的類型［30］。大鼠肉瘤病毒原癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）雖然在吸煙肺癌患者中突變更為頻繁，但是在非吸煙肺癌中仍占有一席之地。有研究顯示，在非吸煙肺腺癌中KRAS突變率為5%[22]，而在非吸煙的肺癌患者中其突變率僅為3.5%[31]。相比之下，男性非吸煙肺癌患者中KRAS突變率較高，約有7.1%；而非吸煙的女性肺癌中僅有2.6%具有此突變（P=0.05）[31]。此外，KRAS突變的非吸煙肺癌患者中，近20%具有肺癌家族史，提示KRAS突變與肺癌家族史有一定關聯[15]。HER2（也稱為NEU、EGFR2或ERBB2）是EGFR超家族的酪氨酸激酶受體成員，并且在人類的某些癌癥發病機制中起重要作用。最近在肺癌中也報道了其相關突變。在肺癌中，其主要的突變類型為酪氨酸激酶結構域上外顯子20的片段插入。在非吸煙的肺癌患者中，HER2的突變比吸煙患者更為頻繁（3.2%，P=0.02）；并且通過對394例肺腺癌患者進行測序，研究者發現HER2突變在亞洲人群中更為多見（3.9%），而在其他人種的突變率僅為0.7%。進一步分析表明，非吸煙的肺腺癌患者中突變率更高（4.1%），而吸煙患者中突變率僅為1.4%［32］。RET（ret proto-oncogene）癌基因位于10號染色體的長臂上（10q11.2），編碼受體酪氨酸激酶。Kohno［33］等發現，驅動蛋白家族5B基因（kinesin family 5B gene，KIF5B）和RET癌基因的框內融合突變是RET基因突變的常見方式。在肺癌群體中，RET基因融合存在于1%～2%的病例中。然而，在沒有其他已知驅動基因突變的非吸煙肺腺癌患者中，RET融合基因的發生率顯著增加［34］。Dong[31]等發現，RET基因突變率在非吸煙的肺癌患者中是1.4%，并且其在年輕患者中更常見。所有具有已知突變的非吸煙肺癌患者的腫瘤組織中，僅有一種驅動基因的突變[32]。研究者針對同一批研究對象，進行了包括EGFR、ALK、KRAS多個基因的測序。他們發現，在上述突變的腫瘤組織中僅有其中一種基因的相關突變，并不是多個突變基因同時存在于同一腫瘤組織中[32]。許多學者認為，非吸煙肺癌患者的預后優于吸煙患者（P=0.004）[35,36]。Park［37］等將手術的肺癌患者按吸煙情況，分為A、B、C三組（A.從未吸煙者；B.吸煙程度＜40包年；C.吸煙程度＞40包年）。A、B、C組的5年整體生存率分別為60.1%、51.6%和43.2%（P＜0.001）。由此可知，非吸煙是經手術治療的肺癌患者的有利預后條件[35]。進一步分析各個分期的肺癌患者，也得出相似結論。Ferketich［36］等發現，在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期肺癌患者中，非吸煙患者的生存較吸煙患者好[風險比：0.47（95%CI0.26～0.85）vs.0.51（95%CI0.38～0.68）]。但是在Ⅳ期肺癌中，吸煙對預后的影響取決于年齡：在年齡≤55歲的年輕患者中，非吸煙患者的生存期延長；但是85歲以后，吸煙狀況對整體生存率沒有影響。此外，非吸煙患者的生存期也相較于吸煙肺癌患者更長［37］，其中位總體生存期為30.0個月，而吸煙患者僅有19.0個月（P＜0.0001）［38］。究其原因，可能是非吸煙患者對化療的反應率較高（非吸煙者19%vs.戒煙者8% vs.吸煙者12%，P=0.004），疾病進展率較低（非吸煙者49% vs.戒煙者65%vs.吸煙者66%，P=0.002）［37］，并且這一作用與組織學類型無關［39］。女性是非吸煙肺癌患者的一個有利預后因素（P=0.0258）[1,2]。這有部分可能是由于女性非吸煙患者中，年輕患者居多[39]；并且，非吸煙患者偶然發現罹患肺癌同樣也是有利的預后因素[14]，這也可以部分歸因于患者的一般情況較好。此外，發現肺癌時患者的一般情況較好[39]，組織學類型為腺癌[39]，腫瘤細胞分化為良好的早期肺癌[2]，手術（與未做手術的患者相比，風險比=0.0342，95%CI0.270～0.432，P＜0.001）和化療（與未做化療的患者相比，風險比=0.595，95%CI0.511～0.692，P＜0.0001）[2]均為有利的預后因素。吉非替尼和厄洛替尼都是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），可以抑制表皮生長因子受體的酪氨酸激酶活性。厄洛替尼作為二線用藥，對非吸煙的患者更為有效（HR：非吸煙肺癌患者0.42 vs.吸煙者0.87）［40］；并且使用該靶向治療藥物后，非吸煙肺癌患者比吸煙者和已戒煙患者有著更長的無進展生存期（7個月）和總生存期（13個月）［41］。在除肺鱗癌以外的非吸煙肺癌患者中，使用培美曲塞聯合厄洛替尼治療比單一用藥顯著延長無進展生存期（HR=0.57，95%CI0.40～0.81，P=0.002 vs.厄洛替尼；HR=0.58，95%CI0.39～0.85，P=0.005 vs.培美曲塞）。培美曲塞聯合厄洛替尼的平均無進展生存期為7.4個月（95%CI4.4～12.9），單用厄洛替尼為3.8個月（95%CI2.7～6.3），單用培美曲塞為4.4個月（95%CI3.0～6.0）［42］。雖然安全性分析顯示，培美曲塞聯合厄洛替尼的藥物相關不良反應發生率（60.0%）高于單用培美曲塞（28.9%）或厄洛替尼（12.0%），但是大多數不良反應患者可以耐受，如中性粒細胞減少癥、貧血、皮疹和腹瀉等［42］。而晚期非吸煙肺癌患者對厄洛替尼或卡鉑聯合紫杉醇化療后加用厄洛替尼的反應性相似（5.0個月vs.6.6個月，P=0.1988），但是聯合化療方案比單獨使用厄洛替尼有著更高的毒性反應發生率，如3～4級血液學毒性反應（49% vs. 2%，P＜0.001）和其他非血液學毒性反應（52% vs.24%，P＜0.001）［43］。不同于厄洛替尼，吉非替尼是治療EGFR突變肺癌的一線化療藥物。它同樣可以改善晚期非吸煙肺癌患者的無進展生存期（HR=0.19，95%CI0.105～0.351，P＜0.001）和總生存期（20.5個月vs. 14.1個月，P=0.05）［44］。而且，包括皮膚毒性等使用吉非替尼后的不良反應是可接受的，并不會降低患者的生活質量［45］。但是，吉非替尼并不能降低腦膜轉移的發生率，或延后出現腦膜轉移的時間。采用吉非替尼治療和吉西他濱聯合順鉑治療的非吸煙肺癌患者中，分別有2例（2.0%）和3例（3.2%）發生了腦膜轉移，兩組之間腦膜轉移的發生率無差異（P=0.934），并且吉非替尼組和吉西他濱聯合順鉑組發生腦膜轉移的中位時間分別為21.4個月和24.0個月（P=0.895）［46］。盡管非吸煙肺癌的發病率在歐美人群中相對較低，在亞洲人群中較高，但是總的發病趨勢在逐年升高是毋庸置疑的事實。并且，非吸煙肺癌患者由于其具有女性患者多、一般狀況好、腫瘤分期晚、肺腺癌多見等臨床病理特征，故可以將其認為是肺癌當中的一種特殊亞型，其獨特的基因突變類型也為靶向治療該種特殊類型的肺癌提供了可能。盡管許多學者已經對非吸煙肺癌進行了大量的研究報道，但是相關突變基因導致非吸煙者發生肺癌的致病機制，以及研究較少的非吸煙肺鱗狀細胞癌等領域，仍有待人們進一步的探索。
四川大學華西臨床醫學院/四川大學華西醫院院長、教授、碩士生導師、博士生導師，四川省衛生廳學術與技術帶頭人。兼任中華醫學會健康管理專委會常委，中華醫學會呼吸內科專委會肺癌學組全國委員，四川省國際交流與促進會副會長，四川省醫學會內科專業委員會副主任委員。衛生部有突出貢獻專家，享受國務院特殊津貼，獲全國醫藥衛生系統先進個人稱號。對呼吸系統疾病的診治有較豐富的經驗，特別是肺部感染與肺癌的早期診斷方面有較多的研究。[1] YANO T, MIURA N, TAKENAKAT, et al. Never-smoking nonsmall cell lung cancer as a separate entity: clinicopathologic features and survival[J]. Cancer, 2008, 113(5):1012-1018.[2] OU SH, ZIOGAS A, ZELL JA. A comparison study of clinicopathologic characteristics of Southern California Asian American Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients by smoking status[J]. J ThoracOncol, 2010, 5(2):158-168.
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