41歲女性患者，14天前無明顯誘因出現(xiàn)右下肢腫脹、疼痛以及右偏身麻木。當?shù)蒯t(yī)院進行頭顱CT掃描后，按“類風濕性關節(jié)炎”和“腦梗死”治療。住院期間病情不僅沒有改善，反而加重，右側肢體活動不靈伴言語不能，因此轉院。然后，醫(yī)生進行了一系列病因學檢查，終于發(fā)現(xiàn)腦卒中或其他神經(jīng)精神損害只是某一疾病的一部分。
患者女性，41歲，主因“右下肢腫脹疼痛、右偏身麻木半月，右側肢體活動不靈伴言語不能4天”于2006年5月12日入院。
患者14天前無明顯誘因出現(xiàn)右下肢腫脹、疼痛以及右偏身麻木；頭顱CT掃描（發(fā)病2天）顯示右基底核區(qū)斑片狀低密度影，故在當?shù)蒯t(yī)院按“類風濕性關節(jié)炎”和“腦梗死”住院治療。住院期間發(fā)熱，體溫最高達39.1℃，予以靜脈輸注青霉素后體溫有所下降（＜38℃）。4天前坐位時突然身體向右傾斜，右手不能上抬，右腿不能站立，同時言語不能，反應遲鈍，小便失禁。立即復查頭顱CT掃描，顯示雙側基底核區(qū)斑片狀低密度影，意見為“雙基底核區(qū)梗死”，給予改善“腦循環(huán)”治療（具體用藥不詳）。因病情無明顯改善而來我院急診，查頭顱MRI顯示“雙基底核區(qū)、左放射冠區(qū)異常信號，腦梗死伴滲血可能”，當時查體發(fā)現(xiàn)患者處于昏睡狀態(tài)，右上下肢肌力0～1級，左上下肢肌力3級，予以巴曲酶、血栓通、醒腦靜等藥物治療，并收入神經(jīng)內科重癥監(jiān)護病房。發(fā)病以來進食差，精神弱，不伴頭痛、頭暈。既往“類風濕性關節(jié)炎”10余年，經(jīng)常口服潑尼松、吲哚美辛等藥物。曾有心悸病史，但心臟檢查未發(fā)現(xiàn)異常。否認糖尿病和高血壓病史。
入院時體格檢查：T38.3℃，P120次／分，R24次／分，BP170／104mmHg。雙肺呼吸音低，未聞及干、濕性啰音。心率120次／分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平軟，肝脾肋下未及。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：昏睡狀態(tài)，雙眼向右凝視麻痹；雙側瞳孔等大等圓，直徑約3mm，直接、間接對光反射靈敏；余腦神經(jīng)檢查不能配合。頸無抵抗，Kernig征陰性。右上下肢肌力0～1級，左上下肢肌力3級；右上下肢肌張力減低，左側正常；右上下肢腱反射活躍，左側正常；右側Babinski征陽性，左側陰性；共濟運動及感覺系統(tǒng)檢查不合作。
入院后診斷為：①急性多發(fā)性腦梗死（雙基底核區(qū)）；②類風濕性關節(jié)炎。予以甘露醇、甘油果糖脫水降顱壓治療，奧扎格雷鈉、氯吡格雷抗血小板治療，銀杏葉改善腦循環(huán)治療，卡托普利降血壓治療，哌拉西林抗感染治療以及營養(yǎng)支持治療等。入院第3天根據(jù)會診意見加用吲哚美辛栓抗類風濕治療，第6天開始靜脈輸注甲基潑尼松龍500mg，連續(xù)3天；此后改為口服醋酸潑尼松，從每日60mg逐漸減量。治療過程中出現(xiàn)：①心率增快，波動在100～140次／分。曾有2次室上性心動過速，第1次心率達260次／分，按壓眼球5分鐘后自行緩解；第2次心率235次／分，伴有大汗、呼吸急促（39次／分）、血氧飽和度及血壓測不到，給予吸氧、靜脈注射胺碘酮、靜脈泵注多巴胺等治療后緩解；此后口服胺碘酮200mg，每日2次，未再發(fā)生快速性心律失常；②血壓增高，最高可達190／120mmHg，給予卡托普利片12.5mg口服，每日2次，使血壓控制在140／90mmHg左右；③癲癇發(fā)作（入院第15天），表現(xiàn)為突然呼之不應，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，口吐白沫，雙側瞳孔直徑5mm，對光反射消失；給予地西泮10mg靜脈注射后抽搐終止，此后口服卡馬西平0.1g，每日3次，抽搐未再反復。
住院過程中進行了一系列病因學檢查（表1、2、3、4）：MRI檢查提示雙側基底核區(qū)、左放射冠區(qū)腦梗死，MRA檢查提示雙大腦中動脈、大腦后動脈及基底動脈動脈硬化改變，TCD檢查提示腦動脈硬化改變，心臟彩色多普勒超聲未發(fā)現(xiàn)附壁血栓及瓣膜贅生物，電生理檢查提示皮層功能受損；血液化驗檢查發(fā)現(xiàn)淋巴細胞絕對值減少，血紅蛋白減少，總蛋白及白蛋白減少；免疫學檢查發(fā)現(xiàn)血沉增快，C反應蛋白增高，類風濕因子陽性，免疫球蛋白增高，補體C3、C4降低，抗雙鏈DNA抗體及抗核抗體增高；腰椎穿刺CSF檢查發(fā)現(xiàn)糖及蛋白稍高，IgA和IgG增高。
二、病例特點與分析
（一）病例特點
1﹒中年女性，急性起病，階梯樣進展。
2﹒主要癥狀為雙足腫脹疼痛，先后突發(fā)右偏身麻木、肢體無力、言語障礙伴反應遲鈍和小便失禁。
3﹒主要陽性體征為昏睡，完全運動性失語，雙眼球右側凝視麻痹；右上肢肌力0級，
全部導聯(lián)頻率以4～5HZ的θ波為主，波幅30～50μV；對聲音和疼痛刺激有反應性；按Young分級標準分為Ⅰa級
雙側N9、N13可分化，重復性欠佳，潛伏期及波間潛伏期均在正常范圍。雙側N20可分化，波幅低，潛伏期及波間潛伏期均在正常范圍。按Cant分級標準分級為Ⅲ級
下肢肌力1級，肌張力低，腱反射活躍，病理征陽性；左上下肢肌力3級，肌張力、腱反射正常，病理征陰性。
4﹒住院過程中出現(xiàn)快速性心律失常、血壓增高和癲癇發(fā)作。
5﹒既往“類風濕性關節(jié)炎”10余年，曾服潑尼松，雷公藤等藥物治療。
6﹒主要輔助檢查結果為腦內多發(fā)梗死病灶，廣泛腦動脈硬化；多項免疫指標異常。
（二）病例分析
1﹒定位分析
右偏身麻木提示左側脊髓丘腦束及上行至左中央后回的傳導束受損。右肢體無力、腱反射活躍、病理征陽性提示左側皮質脊髓束受損。完全運動性失語提示左側額葉運動性語言中樞受損。雙眼向右凝視麻痹提示左側額葉或右側腦橋側視中樞受損，根據(jù)雙眼向右凝視麻痹與右偏身麻木、無力在同一側以及運動性失語，推測病灶位于左側大腦半球。左肢體無力提示右側皮質脊髓束受損。表現(xiàn)為昏睡的意識障礙更可能是雙側大腦半球廣泛受損，而非腦干上行網(wǎng)狀系統(tǒng)受損。頭顱影像學檢查進一步證實大腦中動脈深穿支供血的雙側基底核區(qū)病變。
雙側Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波分化可，右側Ⅰ、Ⅲ波重復性差，各波潛伏期及波間潛伏期均在正常范圍，Ⅴ／Ⅰ波幅比＞0.5。按Cant分級標準分為Ⅰ級
雙側基底核可見斑片狀異常信號，T1WI為稍低信號，其內混雜有高信號（a）；T2WI和DWI為高信號（b，c）。左側腦室前角、顳葉和枕葉及胼胝體壓部可見點狀異常信號，T1WI為稍低信號（a），T2WI和DWI為高信號（b，c）
雙側大腦中動脈、大腦后動脈及基底動脈粗細不勻，血流信號減低，符合腦動脈硬化改變
2﹒定性分析
首先考慮雙側大腦中動脈深穿支供血區(qū)域的腦梗死，其依據(jù)是雙側基底核區(qū)病變與腦動脈供血區(qū)域一致；突發(fā)起病、階梯樣進展和迅速形成的局灶性體征，符合腦卒中疾病特點；無頭痛等腦膜刺激征表現(xiàn)，不支持出血性卒中；頭顱影像學證實為腦梗死。
腦梗死的病因學檢查發(fā)現(xiàn)：①關節(jié)炎；②癲癇發(fā)作；③淋巴細胞絕對值減少；④血清抗ds‐DNA抗體陽性；⑤血清中抗核抗體陽性；由此提示多系統(tǒng)損害，并符合1987年美國風濕病學會系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標準。本次發(fā)病以腦梗死和癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，故診斷為神經(jīng)精神性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
三、文獻復習
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者約14%～75%有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為精神異常和（或）神經(jīng)功能障礙，臨床上稱之為神經(jīng)精神性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）。關于NPSLE的診斷標準，通常采用美國風濕病協(xié)會1999年制定的診斷標準，即SLE基礎上出現(xiàn)的神經(jīng)精神障礙綜合征。嚴格地說，NPSLE應除外原發(fā)精神病、高血壓病、尿毒癥腦病、顱內感染以及激素等藥物治療過程中出現(xiàn)的神經(jīng)精神異常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變是SLE患者死亡的重要原因，據(jù)文獻報道7%～13%的SLE患者死于NPSLE。除了NPSLE伴發(fā)腦卒中時經(jīng)常導致不可逆轉的神經(jīng)功能缺損外，其他大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件是可以自限和可逆轉的，但再發(fā)率＞50%。
（一）發(fā)病機制
SLE的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害機制相當復雜，其中最重要的機制包括免疫異常和炎癥反應引起的血管閉塞以及抗體介導的神經(jīng)細胞功能不良等導致的神經(jīng)精神損害。
1﹒血管閉塞
不同直徑的血管狹窄或閉塞均可導致腦組織缺血性改變，而這一結果的原因尚不十分清楚，近些年來相關研究很多，發(fā)現(xiàn)免疫異常與血管閉塞的關系最為密切。有報告抗磷脂抗體（anti‐phospholipid antibody，APL）存在于20%～55%或更多的SLE患者中。APL有兩種成分，抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACL）和狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LAC），ACL與凝血酶形成和血小板激活之間有交互作用，并可改變脂質代謝，損害血管內皮細胞，促進血栓形成和粥樣硬化斑塊形成，尤其是IgG‐ACL滴度增高與血栓形成呈正相關；LAC陽性患者比陰性患者更易發(fā)生腦梗死，但機制不清。ACL和LAC與腦內動脈、靜脈血栓形成均相關，特別是LAC的相關性更強（OR＝9.77）。
（1）動脈粥樣硬化：2004年Selzer等頸動脈超聲研究證實，SLE女性患者（214例）中32%存在頸動脈粥樣硬化斑塊。2005年Shoenfeld等尸檢研究發(fā)現(xiàn)，大于50%的SLE患者存在動脈粥樣硬化。2005年Bruce、Kastelein和Shoenfeld分別發(fā)現(xiàn)：①多種原因均可導致SLE患者高血壓、高血脂、糖尿病和肥胖，其比率高于正常對照組；SLE患者非活動期（近6個月未用皮質類固醇藥物）血漿三酰甘油和極低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白下降；SLE患者脂蛋白脂酶活性下降，乳糜微粒代謝異常；SLE患者吸煙比率高于對照組，推測與心理適應能力下降有關；②SLE患者多種抗體增高，包括抗磷脂抗體、抗內皮細胞抗體、抗2GPI（糖基磷脂酰肌醇）抗體、抗氧化LDL抗體、抗載脂蛋白A1抗體、抗高密度脂蛋白抗體、抗脂蛋白脂酶抗體和抗熱休克蛋白抗體等，這些抗體均與動脈粥樣硬化的發(fā)生呈不同程度的正相關；③SLE患者慢性炎癥因素參與動脈粥樣硬化形成，包括T淋巴細胞與內皮下巨噬細胞相互作用，產(chǎn)生一系列細胞因子、凝血因子和蛋白水解酶；動脈粥樣硬化炎性標記物增高，如C反應蛋白、α‐腫瘤壞死因子、白介素‐6、CD40／CD40L以及黏附分子等；④SLE患者應用皮質類固醇治療后，脂質等若干物質代謝改變。上述機制使SLE患者發(fā)生冠心病、心肌梗死、腦卒中的危險性增高。
（2）小血管病：2002年Jennekens等尸檢研究（88例）發(fā)現(xiàn)，小血管病是主要的腦部結構學改變。受累血管的病理改變包括非炎癥性內膜細胞增殖、纖維組織增生、黏蛋白過度增生或玻璃樣變、小血管腔內栓子（粒細胞栓子、纖維蛋白栓子、復合栓子）和纖維網(wǎng)阻塞。小血管周圍可見小膠質細胞團、小梗死、小出血和白質壞死，也可見血管周圍炎癥浸潤。雖然微血管堵塞廣泛，但通常都是微梗死，因此腦實質損害相對較輕。頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)，T2WI可見小斑點狀高信號，分布于血管周圍和皮質下白質，提示小梗死病灶。2005年Appenzeller等臨床研究發(fā)現(xiàn)，白質異常和APL陽性的SLE患者N‐乙酰天冬氨酸／肌酐（NAA／Cr）下降（磁共振頻譜分析），這一結果提示小血管受累。然而小血管病變的病因學仍不十分清楚，有學者認為，血管內補體激活，可導致粒細胞和（或）血小板與內皮黏附，微血管粒細胞血栓形成。ACL陽性患者小血管病變更為突出。小血管病變被認為是SLE患者認知功能障礙的基礎。
（3）血管炎：血管炎發(fā)生于10%～15%的SLE患者。大血管和小血管均可受累，但后者更為常見。小動脈、微動脈和毛細血管均可發(fā)生纖維素樣壞死，如纖維腫脹、分解和溶解，溶解產(chǎn)物為一種玻璃樣物質，含有免疫球蛋白、抗原抗體復合物、補體和纖維蛋白原。以往認為，血管炎伴隨血管壁內彈力層分解、肌層壞死是狼瘡腦病的主要原因，但實際上十分少見。臨床上血管炎常常表現(xiàn)為缺血性卒中、靜脈竇血栓形成、視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎，其次也可表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變、舞蹈病、癡呆和情感障礙等。
（4）血栓形成：有研究發(fā)現(xiàn)部分NPSLE的腦卒中由大動脈血栓形成引起，其機制為動脈粥樣硬化；凝血系統(tǒng)過度激活，血漿凝血酶標志物（前凝血酶分解產(chǎn)物F1＋2）增高；血栓素生物合成增多等。據(jù)個案報告，成人和兒童NPSLE均可發(fā)生靜脈竇血栓，特別是ACL陽性患者增加了靜脈竇血栓的危險性。
（5）血管栓塞：一項回顧性研究（69例SLE患者）發(fā)現(xiàn)，約60%的患者存在心瓣膜病，并可發(fā)生缺血性卒中（5例）。2006年Goodson的最新研究表明，大于50%的SLE患者伴有心瓣膜病，43%存在瓣膜贅生物。病理學家證實，部分缺血性梗死和TIA發(fā)作的SLE患者是由血管栓塞造成的。
2﹒抗體介導的神經(jīng)細胞功能不良
血清抗神經(jīng)元抗體是NPSLE的重要標記物，75%以上的患者血清抗神經(jīng)元抗體或抗淋巴細胞抗體水平增高，并與腦組織發(fā)生交叉反應。抗體可導致神經(jīng)細胞功能不良，如抗神經(jīng)元細胞膜受體抗體可阻止神經(jīng)傳遞。NPSLE患者的精神失常是完全可以逆轉的，與任何已知的結構學改變無關，可能的解釋是抗體介導神經(jīng)元功能不良。某些NPSLE舞蹈癥患者神經(jīng)病理學改變是彌散的，用局灶性血管異常不好解釋，推測亦可能是抗體介導的。目前還沒有確切證據(jù)可以證實某種特異抗體與某種中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)相關，但有人認為抗核糖體P抗體增加（尤其是活動期）可能與NPSLE的精神障礙有關。
此外，SLE患者繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、高血壓腦病、尿毒癥腦病等亦可導致神經(jīng)精神障礙。尸檢證實感染是SLE最常見的并發(fā)癥。原發(fā)疾病和皮質類固醇藥物均可影響免疫系統(tǒng)，導致SLE患者對細菌、真菌、寄生蟲易感性增加，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。SLE患者發(fā)生高血壓（尤其是高收縮期血壓）的幾率高于正常人，腎臟損害增加，由此繼發(fā)高血壓腦病或尿毒癥腦病的幾率增加。SLE患者常用的某些非甾體類抗炎藥、硫唑嘌呤、靜脈注射用免疫球蛋等對中樞神經(jīng)系統(tǒng)均具毒副作用，可導致無菌性腦膜炎；吲哚美辛和舒林酸可引起定向障礙、認知障礙和抑郁；降血壓藥物致使疲勞或抑郁等。SLE患者心理反應不良，特別是對應激的適應能力下降，容易出現(xiàn)焦慮或抑郁。有研究發(fā)現(xiàn)人格改變與遺傳易感性有關。雖然這些因素導致的神經(jīng)系統(tǒng)損害被排除在NPSLE之外，但有時是很難進行鑒別的。
（二）臨床表現(xiàn)
Futrell等將NPSLE分為3型：1型為精神障礙型，包括精神病、心境障礙、器質性腦病，思維、情感、行為障礙等；2型為神經(jīng)損害型，包括腦神經(jīng)損害、癲癇、肢體活動無力等；3型為混合型，上述兩型并存。
1﹒精神異常與心境障礙
SLE精神異常的發(fā)生率為5%～50%。通常驟然起病，表現(xiàn)為思維錯亂、錯覺、妄想、偏執(zhí)、幻視或幻聽。精神異常可完全恢復，但經(jīng)常復發(fā)。病因學研究發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)元抗體，抗神經(jīng)微絲蛋白抗體，抗核蛋白抗體和抗磷脂抗體可能與SLE的精神異常有關。SLE的心境障礙，表現(xiàn)為抑郁、焦慮、恐懼和應激能力下降，病因學研究傾向于社會心理因素影響，但生物學因素也有一定作用，當伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者更易發(fā)生。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）發(fā)現(xiàn)伴有抑郁的SLE患者大腦前部代謝減低。
2﹒器質性腦病綜合征（organic brain syndrome）
表現(xiàn)為譫妄，意識水平下降、認知障礙和癡呆。某些SLE患者，抑郁或癲癇發(fā)作之后出現(xiàn)譫妄，可進展為昏迷，也可好轉。器質性腦病綜合征的原因為小血管炎、白質腦病、靜脈周圍海綿狀腦病、靜脈竇血栓形成、抗利尿激素異常分泌綜合征（SIADH）等。1997年Glanz報告認知障礙的發(fā)生率為43%～67%，2000年Carlomagni報告為21%～35%，2006年Petri報告10年以上病程的SLE約80%存在認知障礙。認知障礙的原因可能為小血管病或抗體介導的神經(jīng)元功能異常，癡呆的病因多數(shù)為多灶性梗死，少數(shù)為白質腦病。
3﹒腦卒中
NPSLE患者以腦卒中為首發(fā)癥狀的5%。SLE的缺血性卒中發(fā)生率為3%～15%。缺血部位可發(fā)生于大腦半球、腦干及小腦。18～44歲年齡組女性SLE患者腦卒中發(fā)病率是相同年齡組正常女性的10倍。血清DNA結合（DNA binding）檢查通常陽性，但滴度與疾病嚴重程度不一定相符。出血性卒中發(fā)生率為0.4%～7%。出血部位可在腦實質、脊髓、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜外或硬膜下。出血的病因尚不清楚，推測與高血壓、高膽固醇血癥、血小板減少、抗體介導的血管壁病變以及皮質類固醇激素治療有關。個案報告，硬膜下或硬膜外血腫的臨床表現(xiàn)為頭痛、脊髓病或瘤樣腦病綜合征。日本報告動脈瘤破裂導致蛛網(wǎng)膜下腔出血。
4﹒癲癇
癲癇是NPSLE的常見臨床表現(xiàn)。2004年一項多中心研究提示，SLE患者（519例）癲癇總發(fā)生率11.6%，其中SLE早期癲癇發(fā)生率31.6%，SLE后期癲癇發(fā)生率68.3%。反復癲癇發(fā)作患者占癲癇患者的11.7%，均伴有抗磷脂抗體綜合征。SLE患者發(fā)生癲癇的可能原因為腦部血管異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顳葉功能不良和邊緣葉腦炎等。2005年Mikdashi的研究（195例）發(fā)現(xiàn)，處于SLE活動期的患者以及既往有腦卒中、精神癥狀的男性患者更易癲癇發(fā)作。2005年McKnight等研究證實抗核抗體、抗ss‐DNA抗體、抗ds‐DNA抗體及抗磷脂抗體的滴度與癲癇發(fā)作無明顯相關性。
5﹒其他少見的神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)
椎體外系征：SLE患者舞蹈癥發(fā)生率約1%，病變部位在基底核，但不清楚是血管損害還是抗體介導的神經(jīng)元功能不良所致。帕金森綜合征發(fā)生率很低，多由缺血性腦梗死引起。小腦性共濟失調發(fā)生率不到1%，可能與小腦或腦干梗死以及抗磷脂抗體或抗普肯耶細胞抗體作用有關。視神經(jīng)病和脊髓病：發(fā)生率為1%～2%。無菌性腦膜炎：僅為個案報告，臨床表現(xiàn)為頸項強直，腦脊液淋巴細胞數(shù)增多。推測與血管炎有關。瘤樣腦病：表現(xiàn)為頭痛，視野缺損，視乳頭水腫等。實驗室證據(jù)為血液呈高凝狀態(tài)。通常與動脈、靜脈或靜脈竇血栓形成有關。狼瘡性硬化和大腦炎：部分SLE的患者反復發(fā)生視神經(jīng)病和脊髓病，與多發(fā)性硬化的病程相似。抗利尿激素異常分泌綜合征（SIADH）：僅為個例報告，臨床表現(xiàn)為腦水腫、譫妄和癲癇發(fā)作，實驗室證據(jù)為血漿抗利尿激素（ADH）水平增高，腎臟對ADH反應性增高。其原因可能為抗體介導的下丘腦神經(jīng)元損害。偏頭痛：頭痛或偏頭痛可能是血管因素所致，硝苯地平可緩解。高泌乳素血癥：約占SLE患者的20%，臨床上表現(xiàn)為內分泌異常，其原因很多，包括下丘腦功能不良和淋巴細胞性垂體炎。感音性耳聾：個案報告，發(fā)作時伴有眩暈和其他迷路癥狀。具體病因不清，可能是內聽動脈、迷路動脈閉塞或免疫異常所致。1992年Kusakari曾在大鼠SLE模型中發(fā)現(xiàn)內耳血管紋的基底膜上有IgG沉積。2006年Fukushima等報告一例右耳失聰?shù)腟LE患者，經(jīng)尸檢發(fā)現(xiàn)耳蝸、前庭、半規(guī)管被致密纖維組織填充，同時伴有血管炎及血管周圍炎性細胞浸潤。
（三）輔助檢查
1﹒實驗室檢查
（1）一般檢查：血、尿常規(guī)：60%的SLE血紅蛋白降低（大多為正常色素細胞性貧血）；40%白細胞減少或淋巴細胞絕對值減少；20%血小板減少。尿常規(guī)可見蛋白尿、血尿、管型尿，早期以蛋白尿和血尿為多。自身抗體：抗核抗體、抗ds‐DNA抗體、抗可提取性核抗原抗體（抗ENA抗體）、抗磷脂抗體（包括抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物）、抗組織細胞抗體（抗紅細胞膜抗體和抗血小板相關抗體等）和抗中性粒細胞胞漿抗體滴度均可增高。補體：目前常用的補體指標包括總補體（CH50）、C3、C4。補體水平不僅反映SLE的活動情況，還可預測預后。不良預后預測：C3降低，HR（危害比）＝2.8，P＝0.01；C4降低，HR＝2.2，P＝0.05；CH50、C3和C4三項均降低，預測預后不良的敏感性和特異性分別為74和88%。
（2）特異性檢查：血液學檢查：抗核蛋白體P：有高度特異性，約12%～16%的NPSLE患者核蛋白P的C端抗體陽性，可作為NPSLE診斷指標之一。血漿抗神經(jīng)元抗體：與無中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的狼瘡患者相比，NPSLE患者血漿抗神經(jīng)元抗體檢出率高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性損害患者抗神經(jīng)元絲蛋白抗體比局灶性損害患者檢出率高，前者約58%，而后者僅為20%。抗磷脂抗體：抗磷脂抗體與SLE患者血管閉塞密切相關。如血栓栓塞患者，急性期可因抗體被消耗而呈假陰性，發(fā)病6～8周復測時部分轉為陽性。血清基質金屬蛋白酶‐9（MMP‐9）：與無中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的狼瘡患者相比，NPSLE患者血清MMP‐9水平顯著增高。抗微管相關蛋白‐2抗體：76.5%的NPSLE患者血清抗微管相關蛋白‐2抗體水平增高，而無中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的SLE患者該抗體僅17%增高。腦脊液檢查：常規(guī)檢查中活動期NPSLE患者約6%～34%細胞總數(shù)增高，22%～50%蛋白增高，3%～8%葡萄糖降低。免疫學檢查：NPSLE患者約69%～96%腦脊液IgG增高，80%腦脊液IgG指數(shù)增高并可見IgG寡克隆帶，彌漫性腦損害患者更為明顯。Bluestein發(fā)現(xiàn)腦脊液IgG超過6mg／dl的患者，幾乎都是NPSLE。IgA和IgM亦可增高。28例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的SLE患者中，74%腦脊液抗神經(jīng)元抗體陽性，未累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)患者陽性率僅為11%。治療有效者腦脊液免疫球蛋白可轉為正常，抗神經(jīng)元抗體活性明顯減低。鄭文軍等研究發(fā)現(xiàn)，NPSLE患者腦脊液ANA陽性率（70%）高于非NPSLE組。其他檢查：活動性NPSLE患者腦脊液細胞因子增高，如IL‐1和IL‐6水平增高，抗神經(jīng)元抗體增高，干擾素誘導蛋白10／單核細胞趨化蛋白‐1比值增高。一項NPSLE神經(jīng)變性損害研究表明，腦脊液中神經(jīng)微絲水平是無中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的7倍，鞘內膠質纖維酸性蛋白水平是無中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的3倍，腦脊液中Tau蛋白含量明顯增加。從而表明，NPSLE患者存在
2﹒電生理學檢查
慢性的神經(jīng)變性損害。2004年Appenzeller發(fā)現(xiàn)，所有反復癲癇發(fā)作的NPSLE患者，發(fā)作期間EEG均有異常。定量EEG更敏感、更特異。2005年Mikdashi和Jamal對SLE患者（195例）的EEG檢查發(fā)現(xiàn)，NPSLE患者，尤其是伴發(fā)癲癇發(fā)作的患者EEG多有異常，如θ波、δ波背景上出現(xiàn)彌漫的慢波。已確診的NPSLE患者87%誘發(fā)電位異常，而無神經(jīng)精神癥狀患者僅28%異常，視覺、聽覺、軀體感覺誘發(fā)電位檢查可更精細地反映皮層功能障礙。
3﹒影像學檢查
NPSLE患者的腦白質受損非常多見，形態(tài)學變化可見：①白質小斑點狀損害，組織學改變?yōu)樾」Ｋ腊殡S髓鞘脫失及膠質增生，影像學顯示皮質下白質小斑點狀病灶；②白質大片損害，由小病灶和腦水腫融合而成，影像學顯示廣泛白質病變（白質腦病），部分患者可逆轉；③腦和腦干脫髓鞘損害，影像學表現(xiàn)為缺血性梗死或水腫導致的白質局灶性病變，臨床上病情緩解復發(fā)酷似多發(fā)性硬化；④視神經(jīng)和脊髓損害（≥2個節(jié)段），組織學改變?yōu)樗枨士张葑冃浴⑤S索脫失和白質壞死，影像學表現(xiàn)為視神經(jīng)腫脹，T2WI信號增強；脊髓增粗，T1WI與T2WI信號異常，并可貫穿脊髓全長。
（1）頭顱CT掃描：SLE患者早期27%～71%頭顱CT掃描異常，主要表現(xiàn)為腦萎縮，但原因不明。已經(jīng)確診的NPSLE患者，80%頭顱CT掃描異常。其最常受累的部位是基底核區(qū)（44%），最常見的病變?yōu)槿毖停ɑ颍┕Ｋ溃?7%）。
（2）頭顱MRI：MRI仍是SLE最主要的頭部影像學檢查方法，最常見的表現(xiàn)是皮層下白質異常信號，局灶性異常信號，T1WI為等或稍低信號，T2WI為高信號。部分病灶內可見出血。腦萎縮的發(fā)生率為30%～70%，多數(shù)為輕度萎縮。一項相關研究（85例）的MRI（116次）結果提示，T2WI高信號病變占41.6%，病變最常發(fā)生在額葉和頂葉的皮層下白質。
MRI異常表現(xiàn)分為兩型：彌漫型：臨床表現(xiàn)為頭痛、癲癇和精神異常；MRI表現(xiàn)為彌漫性點、片狀白質或灰質異常信號，T1WI為等信號或低信號，T2WI高信號。此型與腦的免疫性損傷密切相關，抗體水平增高較為多見，激素治療效果較好。局灶型：頭痛、癲癇或精神異常的同時伴有偏側運動或感覺障礙，MRI表現(xiàn)為單發(fā)或與彌漫異常信號并存的局灶性異常信號，T1WI為低信號或高信號（合并出血），T2WI為高信號。此型與血管性損傷密切相關，因此激素治療不理想。
（3）頭顱功能成像：包括MRS和DWI／PWI，用于評價SLE疾病的活動性。盡管SLE患者DWI有不同的發(fā)現(xiàn)，但急性或亞急性腦實質損害表現(xiàn)為2種主要類型。一是原發(fā)或繼發(fā)性腦動脈狹窄或堵塞導致的急性或亞急性腦梗死；二是血管源性水腫，伴或不伴小靜脈血管病變。DWI可幫助中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的SLE患者選擇治療方法和預測預后。此外，PET研究發(fā)現(xiàn)，所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害患者至少一個腦區(qū)代謝減低（100%），而無癥狀患者只有40%存在代謝減低。盡管MRI可幫助診斷，但不能反映治療結果，而PET對治療后的判定較為敏感。
（4）腦血管造影：MRI顯示腦梗死的NPSLE患者，腦血管造影通常正常，偶有發(fā)現(xiàn)大動脈炎癥或腦栓塞，其原因可能為狼瘡血管病主要累及小血管，致使陽性檢測率偏低。
（四）診斷標準
1﹒SLE診斷標準
1982年美國風濕病學會推出的SLE分類標準為：顴部紅斑：平的或高于皮膚的固定性紅斑；盤狀紅斑：面部的隆起紅斑，上覆有鱗屑；光過敏：日曬后皮膚過敏；口腔潰瘍：經(jīng)醫(yī)生檢查證實；關節(jié)炎：非侵蝕性關節(jié)炎，≥2個外周關節(jié)；漿膜炎：胸膜炎或心包炎；腎病變：蛋白尿＞0.5g／d或細胞管型；神經(jīng)系統(tǒng)病變：癲癇發(fā)作或精神癥狀；血液系統(tǒng)異常：溶血性貧血或血白細胞減少或淋巴細胞絕對值減少或血小板減少；免疫學異常：狼瘡細胞陽性或抗ds‐DNA或Sm抗體陽性或梅毒血清試驗假陽性；抗核抗體陽性。上述11項中，符合4項以上（包括在病程中任何時候發(fā)生的）便可診斷為SLE，其特異性和敏感性分別高達98%和97%。
2﹒NPSLE診斷標準
美國風濕病學會1999年制定的NPSLE診斷標準，確定了19種NPSLE綜合征，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變：如無菌性腦膜炎、腦血管疾病、脫髓鞘綜合征、頭痛（包括偏頭痛和良性顱內高壓所致頭痛）、運動障礙（舞蹈病）、脊髓病、癲癇、急性意識模糊狀態(tài)、焦慮、認知功能障礙、情緒障礙、精神病；周圍神經(jīng)系統(tǒng)的病變：如急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、自主神經(jīng)功能障礙、單神經(jīng)病、重癥肌無力、腦神經(jīng)病、神經(jīng)叢病和多發(fā)性神經(jīng)病。在SLE基礎上，出現(xiàn)上述任何一種神經(jīng)精神綜合征，并除外原發(fā)精神病、高血壓病、尿毒癥腦病、顱內感染以及激素等藥物治療過程中出現(xiàn)的神經(jīng)精神異常后，便可診斷為NPSLE。
（五）治療
1﹒彌漫性損害治療
輕度彌漫性損害表現(xiàn)者，如頭痛、焦慮、感覺障礙、癇性發(fā)作等，僅需止痛、心理疏導及抗癲癇等對癥治療，不宜使用免疫抑制劑治療，但須密切觀察神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的進展。嚴重或漸進性彌漫性損害表現(xiàn)者，如急性意識障礙、精神癥狀等可進行免疫抑制治療。如每日口服醋酸潑尼松1mg／kg，病情嚴重者，每日靜脈輸注甲基潑尼松龍1g／d，連續(xù)3天。如果無效，尤其是昏迷患者，加用細胞毒性藥物。
2﹒局灶性損害治療
立即予以診斷性沖擊治療。血管炎患者早期予以大劑量類固醇皮質激素和細胞毒性藥物（環(huán)磷酰胺）治療。血栓形成所致的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害患者和抗磷脂抗體陽性患者予以免疫調節(jié)（羥氯喹）、抗血小板（阿司匹林）和抗凝（肝素）治療，同時密切監(jiān)測凝血功能。橫貫性脊髓炎、舞蹈病和狼瘡性硬化患者，予以類固醇皮質激素、細胞毒性藥物、血漿置換等療法，伴有抗磷脂抗體陽性患者，加用抗凝藥物。
3﹒抗癲癇治療
癲癇持續(xù)狀態(tài)或反復發(fā)作患者予以大劑量甲基潑尼松龍，同時抗癲癇藥物治療（至少服用一年抗癲癇藥物）。
4﹒精神癥狀和心境障礙治療
予以抗抑郁和抗焦慮藥物，同時進行心理治療和心理咨詢。
5﹒其他治療
免疫抑制藥物沖擊治療無反應或不能耐受或有禁忌證患者可試用其他治療，如鞘內注射甲氨蝶呤（5～10mg）和地塞米松（5～10mg），靜脈注射丙種球蛋白或血漿置換等。甲氨蝶呤和地塞米松可透過血－腦屏障，使局部達到較高藥物濃度，直接而有效地作用于病變組織，后者有減輕腦水腫的作用，因此療效較好。但鞘內注射藥物一定要嚴格掌握劑量，甲氨蝶呤超過20mg時可引起神經(jīng)根燒灼感，地塞米松超量時可導致精神高度興奮。治療前后須監(jiān)測血常規(guī)、血清電解質水平和肝功能。此外，須注意防止外傷、骨折、舌咬傷、義齒吞入、自殘、自殺等意外事件發(fā)生。
6﹒治療進展
目前關于SLE病因治療研究很多，新的藥物和生物制劑已經(jīng)在SLE動物模型中獲得成功，并進入臨床試驗。其主要針對性治療包括兩個方面，即減輕自身免疫反應和器官損傷，增強免疫力。具體治療如下：①針對抗原治療：人重組DNA酶，Ⅰ期臨床試驗已經(jīng)完成；阿貝莫司鈉（LJP394），Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)完成；Edratide（TV4710），Ⅱ期臨床試驗正在進行中；染色質肽；C反應蛋白；②減輕免疫激活治療：他莫昔芬；阿伐他汀；Btk抑制劑；VitD；抑制性寡核苷酸；溴隱亭，Ⅰ期臨床試驗已經(jīng)完成；抗IL‐6受體的單克隆抗體，Ⅰ期臨床試驗正在進行中；R406（syk抑制劑），Ⅰ期臨床試驗已經(jīng)完成；RG2077（細胞毒性T淋巴細胞抗原‐4IgG4m），臨床Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗正在進行中；Abatacept（細胞毒性T淋巴細胞抗原‐4Ig），臨床Ⅱ期試驗正在進行中；STA‐5326（IL‐12拮抗劑）；CD137單克隆抗體；α‐半乳糖基神經(jīng)酰胺；利妥昔單抗（抗CD20單克隆抗體），Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗正在進行中；依帕珠單抗（抗CD22單克隆抗體），Ⅲ期臨床試驗正在進行中；Belimumab（抗B細胞激活因子單克隆抗體），Ⅱ期臨床試驗正在進展中；跨膜激活劑和環(huán)孢霉素A作用靶配基交互作用‐免疫球蛋白，Ⅰ期臨床試驗正在進行中；huOKT3g1（Ala‐Ala）（一種抗CD3單克隆抗體的衍生物）；③干擾免疫細胞遷移治療：Alicaforsen（ISIS2302）；Efalizumab（抗淋巴細胞功能相關抗原‐1單克隆抗體）；Eculizumab（抗C5b單克隆抗體）；CCR1拮抗劑；FTY720（S‐1‐P受體拮抗劑）；巨噬細胞抑制因子拮抗劑；④減輕器官損害治療：英夫利昔單抗（抗腫瘤壞死因子單克隆抗體）；美金剛（N‐甲基‐D‐天門冬氨酸受體拮抗劑）；自體造血干細胞移植，Ⅰ期臨床試驗正在進行中；同種異體造血干細胞移植。這些藥物或治療方法試圖對SLE進行病因治療，為SLE治療開拓了廣闊的前景。
四、危重疑難點分析
本例患者腦梗死診斷明確，但以下幾點臨床特征引起疑問：①腦梗死的發(fā)病年齡偏年輕；②既往長期“關節(jié)炎”史而缺乏高血壓、糖尿病、心臟病等腦血管病常見危險因素；③病程中觀察到嚴重的發(fā)作性心律失常、血壓增高等自主神經(jīng)功能損害表現(xiàn)；④伴有癲癇發(fā)作，但較容易用抗癲癇藥物控制；⑤EEG提示皮層功能廣泛受損（慢波增多），不能僅用新發(fā)的基底核區(qū)域梗死解釋；故腦梗死病因診斷值得推敲。當根據(jù)“關節(jié)炎”線索檢查時，發(fā)現(xiàn)患者C反應蛋白增高、類風濕因子陽性、免疫球蛋白增高、補體C3和C4降低、抗核抗體陽性、抗雙鏈DNA抗體陽性等免疫性系統(tǒng)受累表現(xiàn)，從而確認患者存在包括結締組織、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)在內的多系統(tǒng)損害。按照1982年美國風濕病學會推出的SLE分類標準要求（11項指標符合4項以上），患者可確診為SLE（關節(jié)炎、腦卒中和癲癇發(fā)作、淋巴細胞絕對值減少、血清抗ds‐DNA抗體陽性、血清抗核抗體陽性）。根據(jù)美國風濕病學會1999年制定的NPSLE診斷標準，患者本次發(fā)病可進一步診斷為NPSLE（腦卒中、自主神經(jīng)功能障礙、癲癇、EEG提示的腦皮層功能廣泛受損）。臨床上SLE所致的神經(jīng)精神損害并不少見，但以卒中起病的不多見。腦卒中患者，若缺乏腦血管病的常見危險因素，且伴有多器官系統(tǒng)損害時，應考慮到自身免疫性疾病的可能，腦卒中或其他神經(jīng)精神損害只是疾病的一部分。此時，認真追問病史、詳細體格檢查以及收集相關實驗室證據(jù)，可提高臨床診治的準確性和有效性。
