早在間歇性斷食（intermittent fasting；又稱輕斷食、間歇性禁食）時髦之前，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）1997年發表的一篇論文就指出，減少動物一生的食物供應（限制熱量攝入）可對其衰老和壽命產生顯著影響。
自那時起，研究人員已經對受控的間歇性斷食方案開展了數百項動物研究和數十項臨床研究。這些研究表明，間歇性斷食對健康產生的許多益處不僅因為對機體有害的自由基生成減少或體重減輕，更重要的是間歇性斷食可通過改善葡萄糖調節、提高抗應激能力和抑制炎癥等方式引發位于器官之間和器官內部，在進化上保守的適應性細胞反應。斷食期間，細胞可激活發揮以下功能的通路：增強對氧化和代謝應激的內在防御，以及清除或修復受損分子（圖1）。進食期間，細胞參與組織生長和可塑性。然而，大多數人一日三餐外加零食，因此不會發生間歇性斷食。圖1. 細胞對進食和斷食周期及代謝引起的熱量攝入限制產生的反應總體而言，機體對間歇性斷食產生的反應是最大限度減少合成代謝過程（合成、生長和生殖）、支持維護和修復系統、增強抗應激能力、再利用受損分子、刺激線粒體生物發生及促進細胞存活，所有這些都有助于改善健康和增強疾病抵抗力。NEJM于12月26日發表綜述，通過動物和人類臨床研究的結果，闡述了間歇性斷食如何影響健康狀況，以及如何減緩或逆轉衰老和疾病進程（Effects of intermittent fasting on health, aging, and disease. de Cabo R, Mattson MP. N Engl J Med 2019;381:2541-2551）。我們在此簡介這篇綜述（文中圖片均來自該綜述）。閱讀綜述全文，請訪問NEJM醫學前沿官網（nejmqianyan.cn）、APP或點擊微信小程序圖片。NEJM醫學前沿間歇性斷食對健康、衰老和疾病的影響小程序
大部分器官系統對于間歇性斷食產生的反應使機體能夠耐受或克服挑戰，然后恢復穩態。反復經歷斷食期會產生持久的適應性反應，從而對之后的挑戰具有抵抗力。采用間歇性斷食方案喂食的動物表現出全身和腦部細胞功能改善，而且對各種可能有害的刺激（包括涉及代謝、氧化、離子、創傷和蛋白毒性應激的刺激）具有強大抵抗力。間歇性斷食可刺激自噬和線粒體自噬，同時抑制mTOR蛋白質合成途徑。這些反應使細胞能夠清除發生氧化損傷的蛋白質和線粒體，并且再利用未損傷的分子組分，同時暫時性減少整體蛋白質合成，從而保存能量和分子資源（圖3）。這些途徑在暴飲暴食和久坐的人體內未被利用或受到抑制。人們對限制動物熱量攝入研究了近一個世紀之后，得到的總體結論是減少食物攝入可穩健地延長壽命。在人類中，間歇性斷食改善了肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和炎癥。間歇性斷食產生的健康益處似乎超過了單純歸因于減少熱量攝入的益處。在一項試驗中，16名健康參與者被分配采用22日的隔日斷食方案，他們的體重與初始體重相比減輕了2.5%，脂肪量減少了4%，空腹胰島素水平降低了57%。在另外兩項試驗中，超重女性（每項試驗約100名女性）被分配采用5∶2間歇性斷食方案（每周斷食2日）或每日熱量攝入減少25%的方案。兩組女性在6個月期間的體重下降幅度相同，但5∶2間歇性斷食組女性的胰島素敏感性有較大幅提高，腰圍有較大幅減小。圖3. 間歇性代謝轉換改善器官功能、抗應激能力和疾病抵抗力的基礎細胞和分子機制
在動物和人類中，間歇性斷食均可改善軀體功能。在一項臨床試驗中，短期采取限制熱量攝入方案的老年人表現出語言記憶改善。一項研究納入了有輕度認知障礙的超重成人，結果表明為期12個月的限制熱量攝入改善了語言記憶、執行功能和整體認知功能。最近，一項大型多中心、隨機臨床試驗顯示，為期2年的每日限制熱量攝入顯著改善了工作記憶。我們絕對有必要在老年人中進一步研究間歇性斷食與認知功能，尤其是考慮到目前尚無任何可影響腦部衰老和神經退行性疾病進展的藥物療法。在動物模型中，間斷喂養改善了胰島素敏感性，防止了高脂飲食引起的肥胖，并改善了糖尿病視網膜病變。在日本沖繩島，傳統人群的飲食習慣一般符合間歇性斷食方案，他們的肥胖和糖尿病發病率均較低，且壽命很長。沖繩人通常攝入低熱量飲食，其食物熱量低但營養豐富，尤其是沖繩紅薯、其他蔬菜和豆類。同樣地，遵循CRON（熱量限制與最佳營養）飲食原則的人，其糖尿病發病率也較低，并且胰島素樣生長因子1、生長激素及炎癥和氧化應激標志物的水平較低。一項多中心研究表明，每日限制熱量攝入改善了非肥胖人群的許多心血管代謝危險因素。最近的兩項研究表明，每日限制熱量攝入或4∶3間歇性斷食（每周3次，每次斷食24小時）可逆轉糖尿病前期或2型糖尿病患者的胰島素抵抗。間歇性斷食可改善動物和人類的多項心血管健康指標，包括血壓、靜息心率、高密度和低密度脂蛋白（HDL和LDL）膽固醇、甘油三酯、葡萄糖和胰島素水平，以及胰島素抵抗。此外，間歇性斷食可減少與動脈粥樣硬化相關的全身性炎癥和氧化應激標志物。有研究表明，在2年期間，每日熱量攝入減少12%可改善非肥胖人群的許多心血管危險因素。另一項研究指出，在正常體重和超重成人中，隔日斷食可有效減輕體重減重和保護心臟。心血管健康指標的改善通常在隔日斷食開始后2~4周內顯現出來，但在恢復正常飲食后的數周內消失。一個多世紀前，科學家就描述了斷食和限制熱量攝入在動物抗腫瘤方面產生的有益影響。自此之后，大量動物研究表明，每日限制熱量攝入或隔日斷食可在嚙齒類動物正常衰老期間減少自發性腫瘤的發生，并且可抑制多類誘發性腫瘤的生長，同時提高腫瘤對化療和放療的敏感性。同樣地，目前認為間歇性斷食可妨礙癌細胞的能量代謝，從而抑制其生長，并提高其對于臨床治療的敏感性。目前針對癌癥患者開展的間歇性斷食臨床研究，大多數關注的是依從性、副作用和生物標志物。例如，在前列腺癌患者中對每日限制熱量攝入開展的試驗表明依從性極好（95%）且無不良事件。幾項納入膠質母細胞瘤患者的病例研究提示，間歇性斷食可抑制腫瘤生長和延長生存期。流行病學數據提示，熱量攝入過多（尤其是中年階段）可增加卒中、阿爾茨海默病和帕金森病的風險。在阿爾茨海默病和帕金森病的動物模型中，強有力的臨床前證據表明隔日斷食可延緩疾病的發生和進展。目前尚無在神經退行性疾病風險人群或患病人群中開展的間歇性斷食對照試驗的數據。肥胖患者可通過減重來減輕哮喘癥狀。在一項研究中，堅持隔日斷食方案的患者在限制熱量攝入之日表現出血清酮體水平升高，并且2個月期間體重減輕，與此同時哮喘癥狀減輕，氣道阻力減小。癥狀的減輕與血清炎癥和氧化應激標志物水平的顯著降低相關。多發性硬化癥是自身免疫性疾病，典型特征是中樞神經系統的軸突脫髓鞘和神經元變性。近期的兩項先導性研究表明，堅持間歇性斷食方案的多發性硬化癥患者在短短2個月內即減輕了癥狀。因為間歇性斷食可減輕炎癥，因此該方案預計對類風濕關節炎也有益，事實上，已有證據支持將其用于關節炎患者。盡管有證據表明間歇性斷食對健康有益，且適用于許多疾病，但要在社區和患者中推廣這些飲食模式仍面臨障礙。首先，一日三餐外加零食已在我們的文化中根深蒂固，患者或醫師很少會考慮改變這一飲食模式。發達國家豐富的食物及對其無孔不入的市場推廣也是需要克服的主要障礙。其次，在轉為間歇性斷食方案時，許多人會在限制進食期間感到饑餓、易怒和難以集中注意力。然而，最初的這些副作用通常會在1個月內消失，我們應將這一情況告知患者。第三，大多數醫師未接受過關于如何制訂間歇性斷食方案的培訓。醫師可建議患者花數月時間逐漸縮短每日進食的時間窗，目標是每日斷食16~18小時；醫師也可建議患者采用5∶2間歇性斷食方案（圖4）。醫師應咨詢營養師，確保患者的營養需求得到滿足，并持續提供咨詢和教育。與所有的生活方式干預措施一樣，醫師提供充分信息，與患者保持溝通并提供支持和定期正強化也很重要。間歇性斷食作為醫學院疾病預防培訓的一個組成部分向醫學生教授。以本圖下半部所示為例，醫師可以將間歇性斷食處方納入多種慢性病患者或風險人群的早期干預措施中。臨床前研究和臨床試驗表明，間歇性斷食對許多疾病具有廣泛益處，如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌癥和神經系統疾病。動物模型顯示終身采取間歇性斷食可改善健康狀況，而臨床研究中的干預措施持續時間大多相對較短，一般是幾個月。目前仍有待確定人們可否多年堅持間歇性斷食，并且獲得在動物模型中觀察到的益處。此外，臨床研究主要關注超重的年輕人和中年人，因此我們不能將這些研究中觀察到的間歇性斷食的益處和安全性推廣到其他年齡人群。
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