治療有效是確立病因診斷的前提！
咳嗽是患者就醫最常見的主訴之一，通常可以按時間分為3類：急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽。而在我國專科門診中，慢性咳嗽患者約占三分之一。
慢性咳嗽的定義為以咳嗽為唯一或主要癥狀，持續8周以上且胸片未見明顯異常者。慢性咳嗽的病因較多，常見原因為咳嗽變異性哮喘（CVA）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）、嗜酸粒細胞性支氣管炎（EB）、胃-食道反流性咳嗽（GERC）和變應性咳嗽（AC）。
病因這么多，遇到慢性咳嗽的患者該如何診斷？我們先來看一個病例~
病例簡介 患者，女，69歲 主訴：陣發性干咳1年 就診時間：2009年7月 現病史： 夜間咳醒頻繁、伴咽癢，咳嗽時重時輕；在澳洲行胸部CT檢查未見異常；起病初期曾懷疑是“百日咳桿菌”感染，在當地予以大環內酯類藥物治療無效。 既往史： 40年前因“鼻息肉、鼻竇炎”行手術治療 近3、4年來睡眠差，間斷服用助眠藥（具體不詳） 其子有“支氣管哮喘”史 患者15年來長期居住澳洲 否認吸煙史、職業粉塵接觸史 體格檢查： 神清，顏面及頸部未及皮疹，口唇不紺。咽部輕度充血，雙側扁桃體I°腫大，咽后壁少量淋巴濾泡增生伴少許白色分泌物附著。胸廓對稱，HR 70次/分，未及雜音。兩肺呼吸音清，未及明顯干濕啰音。雙下肢不腫，四肢關節無腫脹。 輔助檢查： 咳嗽癥狀評分：日間2分，夜間3分 咳嗽敏感性：C2: 0.98 μmol/L；C5: 0.98 μmol/L 誘導痰細胞分類：M: 76.5%，N: 1.5%，L: 20%，E（嗜酸粒細胞）: 2.0% 肺功能：FEV1%: 89.3%，FVC%: 115.2%，FEV1/FVC%: 63.91%，PEF%: 90.1%，MMEF%: 30.6% 支氣管激發試驗：陰性 24小時食管阻抗pH監測：DeMeester積分為2.13，SAP為65.1% 血IgE：26 IU/L 血常規：Hb 122 g/L，WBC 7.3×109/L，N: 6%，L: 16%，E: 2.1% 皮膚過敏原測試：塵螨過敏
那么問題來了，導致咳嗽的病因是什么？這里，我們暫時先不揭曉答案，我們先來聊聊慢性咳嗽病因的診斷思路。
來自同濟大學附屬同濟醫院的徐鑲懷醫生為我們分享了他的診斷思路：
診斷思路 1、先確定是否為慢性咳嗽； 2、先考慮常見病、后考慮少見病或罕見病因； 3、根據病史、咳嗽特點和伴隨的癥狀推測可能的病因； 4、選擇相應的輔助檢查為診斷提供依據，并建立臨床診斷； 5、觀察病因針對性治療反應來確立或排除診斷； 6、對初始病因治療有效但不能完全消除咳嗽時，要考慮復合病因的可能。 1、先確定是否為慢性咳嗽
前面也提到了，確立慢性咳嗽需要滿足以下幾個特點：
1、咳嗽的病程≥8周；
2、首選X線胸片檢查，證實無明顯異常；
3、必要時進行CT檢查，以排除X線胸片不易發現的病變或X線胸片顯示的可疑病變；
4、胸部影像學檢查正常者或無法解釋咳嗽癥狀發生者進入標準的慢性咳嗽診斷流程。
2、先考慮常見病、后考慮少見病或罕見病因
慢性咳嗽的診斷應首先考慮CVA、UACS、EB和GERC等常見的病因，這些疾病約占慢性咳嗽病因的70%-95%[1]。
表1：美國慢性咳嗽病因分布[2]
表2：全國多中心慢性咳嗽病因調查[3]
這項調查研究提示我們在臨床上遇到的慢性咳嗽患者中，有三分之一的可能為CVA。不過除了這5大常見的病因，其他導致慢性咳嗽的病因還包括了慢性支氣管炎、支氣管擴張癥、氣管-支氣管結核、藥物性咳嗽（尤其ACEI相關咳嗽）、支氣管肺癌以及心理性咳嗽等。
另外，一些少見和罕見慢性咳嗽病因雖然所占比例不高，但涉及病因繁多，也可了解一下。對于本身肥胖，且脖子較粗的患者，如果有慢性咳嗽的話，就要考慮他是不是晚上經常打呼引起氣道炎癥，從而導致慢性咳嗽。
3、根據病史、咳嗽特點和伴隨的癥狀推測可能的病因
通過仔細的詢問病史和體格檢查能縮小咳嗽的診斷范圍，提供病因診斷線索，從而得出初步診斷。在采集病史時應注意以下幾點：
1.職業和環境因素暴露史、吸煙史以及用藥史； 2.既往耳鼻咽喉和消化系統疾病病史； 3.咳嗽持續時間、時相、性質、音色，誘發或加重因素、體位影響和季節變換，以及痰量、顏色及形狀等； 4.相關伴隨癥狀，如鼻塞、流涕、噴嚏、鼻后滴流感、咽后黏液附著感，或反酸、燒心、噯氣、胸骨后疼痛等。
我們來看幾個典型的例子：
■ 上氣道咳嗽綜合征
病史：慢性鼻炎和鼻竇炎病史
典型癥狀：咳嗽可為干咳或有較多痰，可伴鼻部癥狀、鼻后滴流感或清喉動作
體征：咽后壁黏膜充血、水腫、肥厚，淋巴濾泡增生，可呈“卵石”樣改變
鼻旁竇X線：慢性鼻竇炎者鼻旁竇黏膜模糊、增厚＞6 mm和竇腔液平。
但影像學的缺點是僅有鼻竇炎患者有明顯的影像學特征，而對于過敏性鼻炎患者影像學價值不高，必須通過詢問既往史，觀察癥狀和體征來進行診斷。
■ 咳嗽變異性哮喘
癥狀：以干咳為主，運動或夜間咳嗽明顯，常有咳醒，不伴有喘息或呼吸困難。
體征：兩肺呼吸音清晰，肺部一般無哮鳴音。
肺功能：通氣功能大多正常，支氣管舒張試驗常陰性，支氣管激發試驗陽性，或平均峰流速變異率＞10%。
■ 嗜酸粒細胞性支氣管炎
慢性刺激性咳嗽，多為干咳或少許白粘痰，日重夜輕，吸入油煙或冷空氣誘發或加重；
不伴有喘息或呼吸困難；
肺通氣功能正常，支氣管舒張試驗、支氣管激發試驗或平均峰流速變異率陰性；
誘導痰中嗜酸粒細胞增多（≥2.5%）。
■ 胃-食道反流性咳嗽
慢性咳嗽，可受飲食或體位影響，日重夜輕，入睡后多無咳醒；
可伴反酸、燒心、胸骨后疼痛和聲嘶等典型反流癥狀；
上消化道鋇餐可見鋇劑反流，胃鏡檢查可見食管炎；
24小時食管pH監測或多通道食管阻抗-pH監測可顯示異常反流（DeMeester積分≥12.7，SAP≥80%）。
但在實際臨床過程中，大部分胃-食管反流性咳嗽的患者并沒有典型的反酸、燒心等癥狀，且鋇餐、胃鏡也僅能查出部分反流較為嚴重的患者。
此時可以通過24小時食管pH監測或多通道食管阻抗-pH監測對患者進行診斷，監測結果陽性且通過抗反流治療獲益的患者才能最終診斷為胃-食管反流性咳嗽。
■ 變應性咳嗽
慢性咳嗽，多為刺激性干咳；
肺通氣功能正常，支氣管舒張和激發試驗陰性；
誘導痰中嗜酸粒細胞不增高；
具有下列之一：①有過敏性疾病史或過敏物質接觸史；②變應原皮試陽性；③血清總IgE或特異性IgE增高。
4、選擇相應的輔助檢查為診斷提供依據，并建立臨床診斷
初步推測病因后，可以選擇相應的輔助檢查為診斷提供依據。常見的輔助檢查包括：
胸部HRCT：早期間質性肺病或支氣管擴張癥等
肺功能、支氣管舒張或激發試驗：CVA
誘導痰細胞分析：EB（需要注意的是，因為CVA患者的嗜酸粒細胞也有明顯的增高，所以需要結合支氣管激發試驗結果來確診EB）
呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測：EB、CVA
鼻竇旁X線片：UACS
多通道食管阻抗-pH檢測：GERC
變應原皮試或血IgE檢查：AC
纖維支氣管鏡：肺癌或氣道內異物等其他疾病
現在常用的FeNO可以替代誘導痰鑒別診斷慢性咳嗽病因。FeNO增高，可以懷疑是CVA或EB，而FeNO正常，可以是UACS、GERC或AC。
賴克方教授2016年發表在CHEST上的一項研究結果表明，FeNO≥31.5 ppd可能是判斷激素反應性咳嗽的有效指標，敏感性和特異性分別達到了54.0%和91.4%。這提示我們，如果FeNO＜31.5 ppd，同時誘導痰中嗜酸粒細胞＜2.5%，激素治療有效的可能性小。
5、觀察病因針對性治療反應來確立或排除診斷
診斷和治療兩者應同步或順序進行。如檢查條件不具備，根據臨床特征進行診斷性治療，并根據治療反應確定咳嗽病因。治療有效才是明確病因診斷的前提。
下面是一些常見病因的針對性治療：
■ 上氣道咳嗽綜合征
（1）非變應性鼻炎者：首選抗組胺藥物/減充血劑，推薦復方制劑如復方甲氧那明、美敏偽麻溶液；
（2）變應性鼻炎者：首選鼻腔吸入糖皮質激素和口服第二代抗組胺藥治療，可單獨或聯用白三烯受體拮抗劑，必要時特異性變應原免疫治療；
（3）慢性鼻竇炎者：選擇適當抗生素；聯合鼻吸入激素，療程3個月以上。
■ 咳嗽變異性哮喘
CVA的治療原則和典型哮喘相似：
（1）推薦使用吸入糖皮質激素和支氣管舒張劑（β2受體激動劑）的復方制劑。建議治療時間8周以上，部分患者需長期治療；
（2）必要時可先短程口服激素（10-20 mg/d，3-5 d），控制癥狀后再改吸入治療；
（3）可單獨或聯用白三烯受體拮抗劑；
（4）中藥蘇黃止咳膠囊也有效。
■ 嗜酸粒細胞性支氣管炎
（1）建議首選吸入糖皮質激素治療，持續應用8周以上；
（2）必要時可先短程口服激素（10-20 mg/d，3-5 d），控制癥狀后再改吸入治療。
■ 胃-食道反流性咳嗽
（1）調整生活方式：減肥，避免過飽和睡前進食，避免進食酸性、辛辣和油膩食物，避免飲用咖啡、酸性飲料及吸煙，避免劇烈運動；
（2）推薦抗酸療法作為GERC的標準治療方法。首選質子泵抑制劑，每日2次，餐前1/2-1 h口服，可聯用促胃動力藥；
（3）對于難治性患者可使用巴氯芬治療。
■ 變應性咳嗽
（1）選擇糖皮質激素或第二代抗組胺藥物治療；
（2）吸入糖皮質激素治療4周以上；
（3）必要時可先短程口服糖皮質激素（3-5 d）。
■ ACEI相關咳嗽
（1）停用ACEI類藥物至少一周；
（2）換用其他抗高血壓藥等。
6、對初始病因治療有效但不能完全消除咳嗽時，要考慮復合病因的可能
對于治療部分有效但未完全緩解的情況，應評估影響療效的因素和是否存在其他慢性咳嗽的復合病因，如UACS合并GERC、CVA或EB，GERC合并EB或CVA等。
表3：咳嗽病因[2]
好，診斷思路已經分享完了~現在再讓我們回過頭來看看一開始提到的病例，看看你是不是可以抓出導致咳嗽的“真兇”~
首先患者干咳整整1年，CT正常，是慢性咳嗽沒錯了！
激發試驗陰性，可以排除CVA；誘導痰嗜酸粒細胞＜2.5%，可以排除EB；沒有反酸、燒心等典型癥狀，且24小時食管阻抗pH監測結果陰性，基本排除GERC。
由于患者有鼻竇炎病史，且查體見咽部充血，咽后壁淋巴濾泡增生伴少許白色分泌物附著，所以我們首先考慮UACS可能。
于是給予西替利嗪10 mg qn+琥乙紅霉素片 250 mg bid po治療。患者口服藥物一周后自述咳嗽好轉20-30%，咳嗽評分日間2分，夜間2分。復測咳嗽敏感性并沒有改善，結果依舊為：C2: 0.98 μmol/L；C5: 0.98 μmol/L。
難道患者的咳嗽并不是UACS導致的？還是存在復合病因的可能？
患者于2周后電話報告稱咳嗽恢復至原水平，所以我們建議她到當地繼續就診。半年后回到上海，再次至我科就診。
澳洲行支氣管鏡檢查未見異常； 胃鏡檢查：食道及胃部未見異常； 抗反流治療（奧美拉唑40 mg bid po+多潘立酮10 mg tid po）8周，無效； 強的松25 mg qd ×7天，吸入ICS+LABA治療2周，仍無效。
到這里，慢性咳嗽的常見病因均已被排除，所以我們開始考慮少見病因。
進行了氣管鏡檢查，結果陰性，故聲帶功能障礙可除外；氣管內病變（如腫瘤、支氣管結核、異物、淀粉樣變、支氣管結石病等）可排除。另外，我們還進行了甲狀腺B超、心超、外耳道檢查、自身抗體等更加全面的檢查，結果均正常。
由于患者睡眠差，懷疑阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）可能，所以對患者進行了睡眠監測。就在進行睡眠監測時發現，患者入睡時間僅為3小時，存在嚴重睡眠障礙，由此我們懷疑患者是不是有可能存在心理方面的原因，如抑郁癥。
用漢密爾頓抑郁量表（HADM）對患者進行評分，發現患者確實符合抑郁癥的診斷。但這并不能確定患者的咳嗽就是因為抑郁癥導致的，因為在前面已經強調過，治療有效才是明確病因診斷的前提。
患者（咳嗽評分2，3分；HADM：14分）在口服阿米替林 150 mg tid 2周后，咳嗽癥狀改善50%（咳嗽評分1，1分；HAMD：10分）。1個月后，患者咳嗽的癥狀基本消失，睡眠質量也有所改善（HADM：8分）。2個月后，咳嗽完全消失。
此時，可以診斷患者為心理性咳嗽。
敲黑板 病史最重要，可為多數慢性咳嗽病因診斷提供線索； 根據臨床表現推測可能的病因，以此選擇相應的輔助檢查陽性率高，但也要注意不典型表現； 先常見病，后少見病，輔助檢查也由簡到繁； 治療有效是確立病因診斷的前提； 按初始病因診斷進行治療有效，但不能完全取消咳嗽時，要考慮第二或第三病因的可能； 特發性咳嗽（病因不明）的診斷要慎重。
參考文獻：
[1] 咳嗽的診斷和治療指南（2015），中華結核和呼吸雜志，2016.
[2] Irwin RS, et al. Am Rev Respir Dis, 1990, 141:640-647
[3] 賴克方,等. Chest, 2013, 143: 613-620
