Nature子刊：抑制MEK可將CD8+T細胞重編程為抗腫瘤型記憶干細胞
近年來，隨著對腫瘤的基礎研究不斷增多和深入，應用于臨床的腫瘤治療方案層出不窮。靶向治療和免疫治療都是基于基礎研究獲得的致力于精準醫療的治療方法。但免疫治療在臨床應用中收到了諸多限制，其中之一便是效應性T細胞的缺乏導致持久性較弱，治療無法達到預期效果。因此，迫切需要開發能夠克服這些限制的試劑。近年來，T細胞代謝及其效應功能與衰竭發展之間的機械聯系已成為癌癥患者的重要治療靶點。在腫瘤微環境(TME)中，持續的促有絲分裂刺激誘導效應細胞過度分裂，產生衰竭的表型，表現為效應細胞功能減弱，并損害免疫記憶的產生。以往的研究表明，MEK抑制劑(MEKi)增強了過繼T細胞轉移療法(ACT)的抗腫瘤效果。MEKi發揮作用部分是通過增加腫瘤免疫原性和調節TME來介導的。然而，MEKi對T細胞功能及其分化和記憶產生的影響卻知之甚少。2020年11月23日，美國喬治敦大學SamirN. Khleif小組在《自然—免疫學》雜志上在線發表文章，研究了MEK抑制劑在CD8+ T細胞代謝重編程和細胞周期進展中的作用，以及其對TME的免疫調節作用，揭示了MEK抑制劑可將CD8+T淋巴細胞重編程為具有強大抗腫瘤作用的記憶干細胞。doi：10.1038/s41590-020-00818-9研究人員首先在小鼠模型上做了驗證，即在攜帶特異性抗原TC-1(HPV16E7)和B16F10 (gp100)的小鼠腫瘤模型中測試了MEK1/2抑制劑的免疫效果。之后他們評估了MEKi對TME效應細胞中的p-MEK1/2和p-ERK1/2的表達。結果發現，盡管接種動物的MEKi治療顯著降低了TME的p-MEK1/2+和p-ERK1/2+ CD8+ T細胞的頻率，但總的和抗原特異性CD8+ T細胞顯著增加。大量抗原特異性CD8+ T細胞表達顆粒酶B，表明MEKi導致TME功能性抗原特異性效應細胞的擴增。這些數據表明，MEK抑制增強了效應CD8+ T細胞的腫瘤浸潤，防止衰竭并保持效應CD8+ T細胞處于激活狀態。接著，研究人員基于代謝組學探究了MEK1/2抑制對T細胞代謝的影響。首先觀察了TME中 CD8+T細胞的線粒體質量，與對照動物相比，經MEKi處理的接種動物的線粒體質量顯著增加。形態學上，MEKi處理的細胞具有致密的線粒體和緊密堆積的嵴，表明完整的氧化還原機制和增強的呼吸能力。這些數據證明了代謝適應性的增強和MEKi處理的CD8+ T細胞對線粒體呼吸的依賴更大。隨后，他們測試了葡萄糖和脂肪酸(FAs)作為MEKi處理的CD8+ T細胞線粒體呼吸底物的相對貢獻，發現在MEKi處理后的CD8+ T細胞，葡萄糖沒有被優先用作產生能量的底物。而CPT1a(FAO 20的限速酶)的表達增加，BODIPY(一種親脂性探針，作為脂質攝取的指標)的攝取增加，因此顯示MEKi處理的CD8+ T細胞對FAs的攝取增加。此外，參與線粒體生物合成的蛋白PGC1α的顯著增加證實了MEK抑制增強了CD8+ T細胞的代謝。眾所周知，MEK1/2、ERK1/2和細胞周期蛋白D1參與將外部促有絲分裂信號與細胞內代謝蛋白聯系起來，包括PGC1α和SIRT3。研究人員發現，MEK抑制降低了p-ERK1/2和細胞周期蛋白D1的表達，相應地增加了PGC1α的表達。MEKi處理的CD8+ T細胞的代謝組學和脂質組學分析之后，他們還觀察到，與原始細胞不同，MEKi治療組中的細胞顯示出高增殖能力、Sca1的較高表達和較低的線粒體電位，此外還具有較高的記憶性和活化性標記物。而且在MEKi處理的CD8+ T細胞中，與增加的自我更新能力、延長的存活和減少的細胞凋亡相關的Krupple樣因子2 (KLF2)的表達被上調，其也顯示減少的細胞凋亡，從而表明TSCM的生成。這些TSCM細胞與中央型記憶性(TCM)細胞不同，具有更高的自我更新能力、多能性和增殖能力，以及更高的效應基因甲基化。最后，研究人員測試了MEK1/2抑制對人CD8+ T細胞中TSCM細胞生成的影響。結果表明，與Tnaive細胞不同，TSCM細胞具有更低的效應基因甲基化和Tcf7開放位點。這些MEKi誘導的TSCM細胞表現出強烈的細胞活化，高抗原特異性回憶反應和延長的生存期。總之，該研究證明了MEK1/2i通過對MAPK途徑的抑制使效應CD8+ T細胞的代謝重編程從而誘導了強抗腫瘤活性。在初始抗原啟動期間，MEK1/2i抑制細胞周期蛋白D1，通過調節ERK 1/2–細胞周期蛋白D1–PGC 1α–SIRT 3–FAO途徑，延遲細胞周期進程并增強代謝適應性，從而促進干細胞樣記憶(TSCM)細胞的產生。這些TSCM細胞與具有更高的自我更新能力、多能性和增殖能力，以及更高的效應基因甲基化，與Tnaive細胞相比，TSCM細胞具有更低的效應基因甲基化和Tcf7開放位點。因此，MEKi導致CD8+T細胞重編程形成TSCM，作為具有有效治療特征的效應T細胞的儲存庫。參考資料：
[1] MEK inhibition reprograms CD8+ T lymphocytesinto memory stem cells with potent antitumor effects.
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