1999年以來，華大發(fā)表或聯(lián)合發(fā)表SCI收錄論文3,565篇（與菌群研究相關(guān)的有71篇）；其中在Cell/Nature/Science/NEJM期刊及其子刊上發(fā)表文章共計(jì)451篇（與菌群研究相關(guān)的為24篇）。（統(tǒng)計(jì)截至2022年4月）
此外，華大還申請了疾病相關(guān)微生物標(biāo)記物、功能益生菌株等相關(guān)發(fā)明專利300余項(xiàng)，申請進(jìn)入歐洲、日本、美國、中國香港、澳大利亞等多個國家和地區(qū)，已獲批140余項(xiàng)。（統(tǒng)計(jì)截至2022年6月）
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全球微生物菌群研究概覽
隨著研究的深入，人們越來越認(rèn)識到人體微生物在疾病早期診斷、治療干預(yù)和預(yù)后監(jiān)控、以及個性化營養(yǎng)等方面的重要意義。許多國家都早早加大了腸道菌群方向的科研投入，努力創(chuàng)造屬于腸道微生物的高端領(lǐng)域。
美國和歐盟啟動的HMP計(jì)劃
2007年12月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布正式啟動“人體微生物組計(jì)劃（HMP）”，又稱“人類元基因組計(jì)劃”。2014年，HMP計(jì)劃第二階段啟動，即”綜合人體微生物組計(jì)劃”（iHMP）
歐盟MetaHIT計(jì)劃
2008年1月，歐盟委員會宣布啟動“人類腸道宏基因組計(jì)劃（MetaHIT）”，MetaHIT計(jì)劃的目的是研究人類腸道中的所有微生物群落，進(jìn)而了解人類腸道中細(xì)菌的物種分布，并探討腸道微生物與人的肥胖、糖尿病、腸炎等疾病的關(guān)系。
美國NMI計(jì)劃
2016年5月，美國宣布啟動“國家微生物組計(jì)劃（NMI）”。這是奧巴馬政府繼腦計(jì)劃、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、抗癌“登月”之后推出的又一個重大國家科研計(jì)劃。
在我國，《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》將微生物組相關(guān)研究列為特定技術(shù)發(fā)展方向的重點(diǎn)研究領(lǐng)域，也突出強(qiáng)調(diào)了腸道微生態(tài)研究在現(xiàn)代食品制造技術(shù)中的應(yīng)用。
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華大在菌群研究領(lǐng)域的科研實(shí)力
中國科學(xué)家在腸道微生物研究起步之時即參與了研究。2010年，華大與歐盟Meta HIT合作開展的腸道微生物組研究，以封面文章的形式發(fā)表在Nature上。自此，以華大為代表的中國科研機(jī)構(gòu)，開始連續(xù)多年率先在頂級雜志上發(fā)表多篇重量級文章。僅華大一家，在腸道微生物相關(guān)領(lǐng)域已經(jīng)主導(dǎo)或參與了幾十篇高質(zhì)量科研論文，發(fā)表在Nature、Science、New England Journal of Medicine等頂級科學(xué)雜志上。
研究領(lǐng)域也在不斷拓展，包括不斷地完善人類腸道參考基因集，其中包含的基因數(shù)量從300萬增長到1,200多萬，第一次用基于腸道菌群關(guān)聯(lián)分析的方法研究了腸道與糖尿病的關(guān)系，采用該研究思路和方法，分別研究了腸道菌群與大腸癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管等多種疾病的關(guān)系。同時探討了不同人群腸道菌群的差異，以及不同的喂養(yǎng)方式、出生方式對嬰兒腸道菌群的影響，為腸道微生物與疾病健康的關(guān)系不斷提供新的科學(xué)依據(jù)。
從第一個人腸道菌群基因集的建立，到參與提出腸型假說，到采用Metagenomics-wide assoaciaton study（MWAS）宏基因組分析方法，再到用自主研發(fā)平臺進(jìn)行meta測序，華大與合作伙伴始終引領(lǐng)宏基因組的發(fā)展，充分證明了中國科研的實(shí)力。
華大在微生物領(lǐng)域的研究實(shí)力雄厚，啟動或參與了多個大型的微生物研究計(jì)劃，包括萬種微生物基因組計(jì)劃、人體腸道微生物宏基因組研究計(jì)劃（MetaHIT）、百萬微生態(tài)基因組計(jì)劃和地球環(huán)境微生物計(jì)劃（EMP）。
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華大菌群科研成果概覽
1999年以來，華大發(fā)表或聯(lián)合發(fā)表SCI收錄論文3,565篇（與菌群研究相關(guān)的有71篇）；其中在Cell/Nature/Science/NEJM期刊及其子刊上發(fā)表文章共計(jì)451篇（與菌群研究相關(guān)的為24篇）。（統(tǒng)計(jì)截至2022年4月）
此外，華大還申請了疾病相關(guān)微生物標(biāo)記物、功能益生菌株等相關(guān)發(fā)明專利300余項(xiàng)，申請進(jìn)入歐洲、日本、美國、中國香港、澳大利亞等多個國家和地區(qū)，已獲批140余項(xiàng)。（統(tǒng)計(jì)截至2022年6月）
以下是按時間順序選取了一些腸道菌群相關(guān)的科研成果作為分享：
2010年，華大發(fā)表在Nature封面上關(guān)于“構(gòu)建人體腸道微生物參考基因集”的研究論文，開創(chuàng)了高通量測序研究人體腸道菌群的新時代，被稱為21世紀(jì)前十年最重要的科研成果之一。[1]
2011年，Nature刊載了由華大基因參與的腸道菌群研究論文，該研究指出：人類能以腸道內(nèi)的細(xì)菌種類和數(shù)量，劃分成3種不同的“腸型”，分別以富集擬桿菌Bacteroides、普氏菌Prevotella和瘤胃球菌Ruminococcus （species group）為特征；本研究是第一次提出“腸型（enterotypes）”概念，此發(fā)現(xiàn)被當(dāng)年Science評為2011年度重大科技突破事件。[2]
2012年，Nature刊載了華大基因聯(lián)合深圳市第二人民醫(yī)院等單位完成的“腸道微生物與Ⅱ型糖尿病的宏基因組關(guān)聯(lián)分析”研究，該研究基于新一代鳥槍法深度測序技術(shù)，研發(fā)出新的宏基因組關(guān)聯(lián)分析（Metagenome-Wide AssociationStudy, MGWAS）方法，明確了中國人群中的糖尿病患者與非糖尿病患者腸道微生物組成上的差異。華大建立的宏基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)，開啟了疾病的臨床研究全新的視角。[3]
2013年，國際頂級雜志Nature上公布了華大研究團(tuán)隊(duì)大樣本分析肥胖人群的腸道菌群特征，該研究通過分析123名非肥胖和169名肥胖丹麥人腸道微生物基因組成，發(fā)現(xiàn)兩組樣本中腸道微生物基因和物種豐富度上存在明顯差異。與細(xì)菌豐富度高的人相比，細(xì)菌豐富度低的人特點(diǎn)是整體肥胖、胰島素抵抗和血脂異常以及炎癥表型更明顯，這表明菌群豐度而不是特定的菌群分類可較為明顯區(qū)分胖瘦。[4]
2014年，華大基因團(tuán)隊(duì)在Nature Biotechnology上公布了截至當(dāng)時最全的腸道微生物參考基因集，鑒定出近988萬個微生物基因目錄。該目錄包含了大多數(shù)腸道微生物近乎完整的基因，該目錄的建立，將有助于定量表征腸道微生物組的宏基因組、超轉(zhuǎn)錄組和元蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，以了解其在人類健康和疾病人群中的變化。[5]
2015年，華大基因團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine上發(fā)表了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者腸道和口腔微生物組的特定變化的研究，并提出了使用微生物組組成進(jìn)行預(yù)后和診斷的潛在方法，這些研究結(jié)果為預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎提供了新的治療可能，患者或許有一天能夠通過治療他們的腸道來緩解關(guān)節(jié)疼痛。[6]
2016年，Nature Reviews Microbiology刊載了華大基因宏基因組關(guān)聯(lián)分析（Metagenome-Wide Association Study，MWAS）綜述，該綜述總結(jié)了近年來人體微生物疾病研究領(lǐng)域的成果，指出宏基因組關(guān)聯(lián)分析（MWAS）是挖掘微生物組寶藏的有力工具，可以高分辨率研究微生物組與復(fù)雜疾病的關(guān)聯(lián)，提出我們需要在人類微生物組中更好地描述細(xì)菌生物學(xué)特性，才能理解MWAS鑒定的細(xì)菌菌株與疾病有何關(guān)系。[7]
2017年，Nature Medicine刊載了瑞金醫(yī)院和華大基因合作的針對中國人肥胖和腸道菌群的研究成果。研究者建立了217個肥胖相關(guān)的基因關(guān)聯(lián)群組，并通過血清代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)多形擬桿菌（一種可發(fā)酵谷氨酸鹽的共生細(xì)菌）的豐度在肥胖者中顯著降低，而這種細(xì)菌與脂肪代謝相關(guān)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)為未來針對中國人減肥藥物的開發(fā)提供了全新的方向和候選菌株。[8]
2018年，GigaScience刊載了華大基因聯(lián)合北大深圳醫(yī)院開展中國育齡女性子宮菌群研究，該研究通過宏基因組測序鑒定了從陰道至腹膜液微生物的漸變特征，還通過附加人群交叉驗(yàn)證了所得結(jié)論，是當(dāng)時為止最為系統(tǒng)的中國人女性生殖道菌群研究。[9]
2019年，華大厚積薄發(fā)在Nature Biotechnology上發(fā)布人體腸道可培養(yǎng)細(xì)菌基因組集，提供了1,500多條高質(zhì)量的細(xì)菌基因組，對現(xiàn)有的人腸道細(xì)菌參考基因組有很大補(bǔ)充，為精準(zhǔn)解密腸道菌群與疾病之間的關(guān)系提供重要的基礎(chǔ)。[10]
2020年，Nature Communications上刊登了由上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院與華大研究院聯(lián)合主導(dǎo)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)，表明在抗生素預(yù)處理后，小檗堿（單獨(dú)使用或與特定混合益生菌聯(lián)用）能有效幫助2型糖尿病患者降糖，并揭示了其潛在的腸道菌群靶點(diǎn)和作用機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為靶向腸道菌群以改善糖尿病等代謝疾病帶來了新啟示，具有臨床應(yīng)用前景。[11]
2021年，華大基因在Gastroenterology發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，基線時的腸道菌群可以預(yù)測節(jié)食減肥的結(jié)果，且在減重過程中一些細(xì)菌種類的豐度發(fā)生明顯變化。這些發(fā)現(xiàn)為基于腸道菌群的個體化減肥飲食干預(yù)，提供了新思路。[12]
2022年，華大基因發(fā)表在Nature Genetics上的研究，分析了3,432名中國人的全基因組、糞便宏基因組、人體測量學(xué)和血液代謝物數(shù)據(jù)，通過M-GWAS以及雙向孟德爾隨機(jī)化分析，鑒定出腸道微生物組（如特定微生物分類單元及菌群功能）與血液代謝物水平之間的潛在因果關(guān)系，為進(jìn)一步揭示菌群與表型和疾病關(guān)系以及潛在干預(yù)方法，提供了新的證據(jù)和假說。[13]
本文只是選取了華大13項(xiàng)腸道菌群的關(guān)鍵研究，還有更多沒有羅列到的研究，都在默默地為該領(lǐng)域的發(fā)展和進(jìn)步添磚加瓦，而華大也不會停下腳步，堅(jiān)持探索菌群與人體健康的關(guān)聯(lián)與干預(yù)方案，終要做到“基因科技造福人類”。
同時，尹哥一直在提醒，人類應(yīng)該善待微生物，學(xué)會與這個“地球之王”和諧共處，協(xié)同發(fā)展而非利用抗生素等手段趕盡殺絕。因?yàn)樗鼈儫o處不在，水、空氣、土壤、食物等等；因?yàn)樗鼈兣c我們互利共生，每個人都不是“一個人”，而是“人菌共生”的生態(tài)系統(tǒng)；也因?yàn)樗鼈儯覀冋J(rèn)識了許多疾病的本質(zhì)，也學(xué)會了如何預(yù)防和治療疾病。
參考文獻(xiàn)：
[1]Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010 Mar 4;464(7285):59-65.
[2]Arumugam M, Raes J, Pelletier E. et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011 May 12;473(7346):174-80. doi: 10.1038/nature09944. Epub 2011 Apr 20. Erratum in: Nature. 2011 Jun 30;474(7353):666. Erratum in: Nature. 2014 Feb 27;506(7489):516.
[3]Qin, J., Li, Y., Cai, Z. et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 490, 55–60 (2012).
[4]Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013 Aug 29;500(7464):541-6.
[5]Li J, Jia H, Cai X. et al. MetaHIT Consortium. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nat Biotechnol. 2014 Aug;32(8):834-41. doi: 10.1038/nbt.2942. Epub 2014 Jul 6. PMID: 24997786.
[6]Zhang X, Zhang D, Jia H. et al. The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat Med. 2015 Aug;21(8):895-905.
[7]Wang, J., Jia, H. Metagenome-wide association studies: fine-mining the microbiome. Nat Rev Microbiol 14, 508–522 (2016).
[8]Liu, R., Hong, J., Xu, X. et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nat Med 23, 859–868 (2017).
[9]Fei Li, Chen Chen, Weixia Wei. et al. The metagenome of the female upper reproductive tract, GigaScience, Volume 7, Issue 10, October 2018, giy107.
[10]Zou, Y., Xue, W., Luo, G. et al. 1,520 reference genomes from cultivated human gut bacteria enable functional microbiome analyses. Nat Biotechnol 37, 179–185 (2019).
[11]Zhang, Y., Gu, Y., Ren, H. et al. Gut microbiome-related effects of berberine and probiotics on type 2 diabetes (the PREMOTE study). Nat Commun 11, 5015 (2020).
[12]Jie Z, Yu X, Liu Y. et al. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories. Gastroenterology. 2021 May;160(6):2029-2042.e16.
[13]Liu X, Tong X, Zou Y. et al. Mendelian randomization analyses support causal relationships between blood metabolites and the gut microbiome. Nat Genet. 2022 Jan;54(1):52-61.
