作者：鄭瑩瑩
“你創業了，形象要變。”知道朋友創業后，華領醫藥創辦人陳力對她說，“要有一個笑臉，像我這樣——嗯——”說罷，做了個嘴角上揚的表情。
“你怎么能做到保持微笑？”朋友問。
“我是練出來的。”
一想到當時的場景，這位不具名的朋友便不由得笑了出來。這就是陳力，在她眼里，一直是個樂觀自信的人。
華領醫藥創始人、CEO陳力
1992年獲得化學博士學位后，陳力博士加盟羅氏在美國新澤西的研發中心；2004年回國建立羅氏（中國）研發中心，2010年離開羅氏，創辦華領醫藥并獲得來自上海聯和、富達亞洲、無錫藥明康德等投資機構和個人的5000萬美元投資承諾。
而今，華領已經成功登陸香港資本市場，公司重磅產品用于治療2型糖尿病的口服藥物HMS5552（Dorzagliatin）已進入Ⅲ期臨床試驗階段。歸國至今14載，變的是他的履歷，不變的是掛在臉上的笑容。
從羅氏到華領
2003年，當陳力得知要在上海張江建立羅氏中國研發中心時，他并不清楚這一舉動對中國新藥研發環境有何意義。
在羅氏，陳力從一名藥物化學資深研究員成長為全球高通量技術部負責人。羅氏考慮在中國建立研發中心，前后花了2年時間調研和論證。最后，全球CEO Franz Humor拍板，決定在中國建立跨國制藥公司首家中國全資研發中心。2004年4月，陳力受命回國，擔任研發中心首席科學官和董事。當年10月，研發中心在上海正式開張。
回國前，2003年圣誕節前，他見了羅氏全球研發總裁Jonathan Knonwles 。他問陳力：“去中國，你需要什么？”“需要羅氏的內網和全球研發數據庫。”“你能保證它的安全？”“放心，你知道我會怎么做。”
就這樣，一家由羅氏全資投入，裝備先進研發設備和羅氏全球數據網絡的第5個羅氏全球研發中心在張江落戶。隨后，輝瑞、諾華、GSK、禮來等跨國藥企研發中心先后落戶張江，為新藥研發帶來新的理念、運營模式和高端人才，培育了中國的CRO和國家級新藥研發創新平臺公司。
這樣的履歷讓國際知名投資人看到了陳力的身影。2010年，Arch Venture Partners 公司董事總經理Robert T. Nelsen通過藥明康德創始人李革找到陳力，對他說：“我想，你可以在生物技術世界做更多的事情。”陳力豐富的早期藥物開發經驗、廣泛的知識網絡和朋友圈，讓投資人對這個中國人投入關注。
當時的陳力覺得待在羅氏“挺好的”。后來，他又思考了一輪：羅氏畢竟是個跨國公司，為國人研發新藥，為什么不自己建一個中國本土藥企？于是，他和投資人一拍即合。
“當時，全球金融危機帶來現金流問題和經濟危機讓跨國制藥公司被迫擱淺他們的一些化合物，這就給了我們機會。”陳力提到。
2011年6月，陳力創辦華領醫藥技術（上海）有限公司，這是一家立足中國，針對全球糖尿病患者尚未滿足的臨床需求，研發全球原創新藥的生物技術公司。為人熟知的是，其背后的明星投資團隊。華領醫藥的投資者們在生物醫藥行業已經成功建立了近百家初創公司，其中大多數目前已經擁有過10億美元市值。
借力羅氏業務調整
在陳力看來，公司研發模式也是創新的：積極建立同國內外醫學專家、藥物研發專家的合作伙伴關系，在全球范圍內不斷引進和開發符合中國患者的創新項目，為廣大患者提供最佳治療方案；建立創新的運營模式，做到中西合璧、聯合創新，整合全球醫藥研發優勢資源，實現全球原創、中國首發。
在藥物發現階段，采用“風投 專利 CRO”的方式找到項目進行開發，開發階段關注法規、政策和臨床試驗方案。整個過程中，要關注藥品全生命周期的質量管理。“這種模式，從2型糖尿病口服藥物HMS5552（Dorzagliatin）的研發進展看，效果也是成功的。”陳力認為。
公司的核心產品2型糖尿病口服藥物HMS5552（Dorzagliatin）就是從羅氏研發管線調整下獲得的。2011年底，華領醫藥成立后，陳力從羅氏拿到了GKA化合物HMS5552的授權。這個化合物的研究源于Franz Matschinsky教授50年前發表的論文，其在1995年獲得美國糖尿病協會班廷獎，作為葡萄糖激酶之父，教授奠定了血糖傳感器理論。
而后，Franz Matschinsky和羅氏合作，HMS5552這個候選化合物當時也是陳力領導下，由羅氏中美兩個研發團隊共同開發的項目。“生物學、藥代動力學和酶動力學研究數據都證明，這個藥物是一個很好的傳感器調節器，而不是傳感器的破壞器。”陳力解釋到。
華領選擇進入糖尿病領域的時候，恰逢羅氏重新調整業務板塊。基于對這一產品的了解，他花了一年時間完成產品的授權轉讓。
提前科普新概念
在陳力之前，不少企業也針對葡萄糖激酶激活劑做研究開發，全世界有150多個與之相關的專利。“但很多人都失敗了，他們沒有遵從傳感器的功能和重要的生理特點，而是從促泌劑的角度去開發，所以失敗了。”陳力解釋，葡萄糖激酶作為人體血糖傳感器這一理論，設計產品的時候要先讓葡萄糖激酶在身體里的被激活，是有血糖濃度依賴的，這是傳感器的核心原理。
換言之，葡萄糖激酶作為“血糖傳感器”，在人體血糖穩態調控中具有核心地位。與溫度傳感器達到恒溫效果一樣，葡萄糖激酶感應人體血糖變化，自動啟動升糖和降糖機制，維持人體血糖正常生理穩態范圍，是血糖穩態調節的傳感器。葡萄糖激酶的功能缺失，造成葡萄糖傳感器失靈，整體血糖升高，破壞糖脂代謝平衡，形成糖尿病、代謝綜合征和一系列糖尿病并發癥。而葡萄糖激酶閾值調控KATP離子通道介導控糖激素（胰島素和胰高糖素）的分泌，能夠控制血糖穩態。
關于這一新概念的解釋，他在任何場合都會詳細作答，甚至用溫度傳感器這一現實中常見的例子，向媒體和醫生科普這一全新的研究理念。以至于有人會困惑：“為什么要經常提到這個概念。”
他有自己的想法：“藥物研發中，科學概念的理解非常重要。腫瘤領域的免疫治療方法，其實也是在科學概念上作了突破。在糖尿病治療領域，葡萄糖激酶激活劑也是個嶄新的概念。”
“他希望通過故事的方式把這個藥物的作用機理解釋清楚。每當藥物有了進展，他都會和外界認真溝通。他是希望提早告訴研究者、臨床專家和審評專家，這樣全新機制的藥物能夠滿足中國的臨床需求，要盡早知道它的作用機理和它的優勢。”他的朋友對此印象深刻。
科學家做藥物研發是埋頭苦干、勤勤懇懇，他除此之外，還愿意走向社會，解釋概念，來提前建立對產品的認知，有助于臨床醫生、審評員和患者對產品有更多了解。
用臨床數據說話
“這是一個很好的科學概念，為什么別人沒有做到，我們做到了？”陳力反問自己，這要看臨床數據。2012年的夏天，為了盡快推進這個項目，陳力窩在辦公室，把立項依據、產品特征、國內外醫學研究進展、臨床研究方案等核心文件寫了出來，準備向藥監局提交臨床申請。
2013年，華領開始臨床試驗，并且已經從第一階段的試驗中獲得積極結果，展示了GKA在健康中國志愿者和2型糖尿病患者中調節葡萄糖調控技術的強勁作用。Ib臨床結果表明，GKA可以在24小時范圍內有效控制血糖水平，改善中國II型糖尿病患者的β細胞功能。通過3個一期臨床研究，華領驗證了HMS5552對2型糖尿病患者體內受損的傳感器葡萄糖激酶的有效調控機，在有效降糖的同時，低血糖風險很低，實現了在臨床上“修復血糖傳感器，重塑血糖穩態”的重要作用機理驗證。
5年內，華領醫藥的HMS5552取得中美臨床試驗批件，完成4個臨床Ⅰ期和臨床Ⅱ期POC試驗，并在2017年全球率先啟動同類產品Ⅲ期臨床試驗和藥品上市計劃。
2018年5月4日，HMS5552（Dorzagliatin）的Ⅱ期臨床研究結果在全球知名臨床研究學術雜志《The Lancet Diabetes & Endocrinology》發表，這也是該刊物首次發布來自中國的2型糖尿病原創新藥臨床研究成果。
論文提到，HMS5552（Dorzagliatin）的Ⅱ期臨床研究顯示其在中國2型糖尿病患者中具有良好的血糖傳感器調控功能，取得優異的血糖控制效果。同時，不增加低血糖、血脂異常、肝損傷和體重增加風險，并且未見胃腸道副作用，為未來Dorzagliatin單獨治療早期2型糖尿病患者研究及與現有藥物（如二甲雙胍）聯合治療提供進一步支持。目前，Dorzagliatin是全球首個進入Ⅲ期臨床研究的葡萄糖激酶激活劑。
據了解，這一項目計劃于2019年下半年發布Ⅲ期臨床試驗結果，在收到積極的數據后，計劃在中國提交新藥申請。
完成Ⅱ期臨床研究的華領達到了在香港資本市場上市的條件。2018年9月，華領赴港上市敲鑼。在完成香港上市路演后，陳力回美國專門看望Franz Matschinsky教授。教授把自己50年前發表的文章再次拿出來。“他是第一個發現葡萄糖激酶的人，我們那天挺高興的，還開了一瓶紅酒慶祝。”陳力回憶。
想到就去干
采訪時，陳力說，自己更像一個開拓者。創立華領，成為一個企業家，如果不做創新，就不能稱為企業家。“企業家和管理者一個最大的不同在于，企業家能夠通過不斷創新為社會創造新的價值，而不是維護現有的價值。”
盡管Dorzagliatin最開始的化合物不是他發現的，但是他從羅氏手中引入這個產品，并且結合傳感器原理和HMS5552的臨床前研究結果和特點轉化為全新概念的產品。在他看來，這就是華領的價值。“不少公司把葡萄糖激酶激活劑作為一個降糖藥來開發，而不是對一個傳感器的修復，這是完全不一樣的概念，因為傳感器控制著人體血糖的升高和降低，只關注降糖就會引發患者的低血糖風險。所以，不同公司用了不同的理念，就走了兩條不一樣的路，不一樣的臨床研究實驗設計，展現了不同的結果。”
據了解，目前市場上，糖尿病藥物治療產品發展歷經了三代品種，第一代是胰島素和二甲雙呱，任何糖尿病患者都可以使用；第二代是靶向藥物，如糖苷酶抑制劑，SU磺脲、格列奈和DPP4抑制劑，PPAR激動劑，以及GLP1受體激動劑和SGLT2阻斷劑；而葡萄糖激酶激活劑是第三代，它是通過修復人體損傷的血糖控制核心功能蛋白葡萄糖激酶的傳感器功能，與前兩代產品不同的是，它有控制糖尿病進展和治療糖尿病病根的潛力，但目前尚無產品上市。
糖尿病的高發病率與低致死率使患者數量持續快速增加。全世界4億糖尿病患者，中國患者數量超過一億，中國糖尿病發病率達到12%。即使在穩定用藥情況下，2型糖尿病患者病情仍會不斷進展，胰島素抵抗不斷加重，胰島功能不斷惡化，使糖尿病成為危害健康的隱形殺手。血糖控制不佳引起波動反彈，引發以心血管疾病為代表的各類糖尿病并發癥，增加中風、心臟病以及腎、眼睛和外周神經損傷等并發癥的風險。
全球銷量最大的降糖藥二甲雙胍和賽諾菲的來得時，是北美和歐洲用于糖尿病治療的常規藥物，在中國，這些治療手段僅能有效控制不足半數糖尿病患者的血糖。于是，陳力選擇了一條更少人走的路，專注在血糖穩態控制理論上下功夫，把葡萄糖激酶激活劑的開發作為創新代糖尿病治療領域的新抓手。
他認為自己是一個喜歡挑戰的人。在羅氏實驗室做科研的時候，他設想能否設計一個途徑，用小分子阻斷蛋白和蛋白質之間的作用，解決重大疾病，如自身免疫疾病的治療問題，大家認為這是不可能的事情，最后，他們通過高通量技術找到了這種化合物，并通過結構生物學的手段應用核磁共振技術證明它的作用機理。由此，陳力后來成為了高通量技術部負責人，把高通量計算機輔助藥物設計，藥物合成和篩選有機地結合起來，成為現在新藥研發成功的主流技術。
隨后，他肩負重任回國建立羅氏中國研發中心，成為第一個把跨國藥企研發中心建到上海的人。
“他身上有一股河南人的干勁，特別勇敢，從來沒有害怕，想到事情就干！”他的朋友說。
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不算自主創新？滿足臨床需求是目的
陳力博士笑起來的時候，眼睛總是半瞇著，嘴角上揚，交流過程中，不時發出表示傾聽的語氣詞，看上去非常樂觀，而這種樂觀也會感染身邊的人。
采訪時，陳力博士愉快地把自己上市敲鑼的短視頻放給記者看。盡管華領和其他生物醫藥企業一樣，奔赴香港上市均受到破發影響，但在陳力看來，這很正常，資本市場還需要適應和了解生物醫藥行業，就像10年前公司開始做全球首創新藥一樣。
有人說，華領的產品不算自主創新，因為化合物專利是引進的。但實際上，對于很多企業而言，就算找到了一個新化合物并申請了專利，實際上也不是所有人都有能力把一個專利化合物開發成功，成為解決臨床需求的新藥。陳力認為，選擇臨床試驗候選化合物是一門藝術，成功的選擇是要用臨床經驗來不斷的驗證，不斷地挑戰自己的科學假設，直至解決患者的需求。
站在中國藥物研發前線的這群人，不管是陳力，還是魯先平、楊大俊、杜瑩、吳勁梓，他們的身上都有一股韌勁和自信。這股氣質，鼓舞著今天承受經濟下行、藥審改革、新醫改等壓力的業內人士，接下來的每一步，都要走得更堅定。
編輯/范曉艷
文/醫藥經濟報
