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SGLT2抑制劑治療與心血管結(jié)局

不同于二甲雙胍、磺脲類和非磺脲類胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類等傳統(tǒng)類降血糖藥物，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT2）抑制劑是新一類糖尿病治療藥物，其作用不依賴胰島素，而是通過抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖從尿液排出，從而降低血糖水平，具有廣闊的應(yīng)用前景。

近期發(fā)表的系列臨床試驗(yàn)顯示，不同于一些傳統(tǒng)降糖藥物的心衰加重或“中立”等藥效學(xué)表現(xiàn)，SGLT2抑制劑可使患者心衰住院風(fēng)險降低30％~35％。此外，一項(xiàng)研究顯示，當(dāng)患者估算腎小球?yàn)V過率較低時，SGLT2抑制劑治療的降糖療效將會降低。不同于此，即使是腎功能不全的患者，仍能保留該類藥物的心血管獲益。那么，這也在一定程度上提示：SGLT2抑制劑可能在血糖控制和心血管疾病風(fēng)險降低方面具有不同的作用機(jī)制。更為有趣的是，多項(xiàng)研究顯示，隨機(jī)分組后數(shù)月內(nèi)，在接受SGLT2抑制劑治療的患者中即可觀察到心衰住院風(fēng)險的降低；事實(shí)上，對于一些其他類型的降糖藥，往往需要花費(fèi)數(shù)年時間才可凸顯出該類臨床獲益。這也提示，在心血管獲益方面，SGLT2抑制劑作用機(jī)理不同于其他降糖藥物。

近年來，SGLT2抑制劑相關(guān)研究不斷涌現(xiàn)（表1），在早期針對糖尿病患者的臨床試驗(yàn)中便一致顯示出優(yōu)異的心衰結(jié)局改善作用。在此基礎(chǔ)上，DAPA-HF試驗(yàn)、EMPEROR-Reduced試驗(yàn)等相繼出現(xiàn)，進(jìn)一步“挖掘”SGLT2抑制劑在合并/不合并糖尿病的心衰患者中的獨(dú)特表現(xiàn)。其中，DAPA-HF試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈均可使心力衰竭患者心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險降低26％，一定程度上表明這些臨床獲益與該藥物的降糖作用無關(guān)；同時，EMPEROR-Reduced試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論是否合并糖尿病，慢性射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用恩格列凈治療均能顯著降低心血管死亡或因心衰住院風(fēng)險。針對以上SGLT2抑制劑治療相關(guān)的心血管臨床獲益，應(yīng)通過怎樣的作用機(jī)制進(jìn)行解釋？（表2）

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表1. 與SGLT2抑制劑相關(guān)的大型臨床試驗(yàn)匯總

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表2. SGLT2抑制劑治療心血管獲益的潛在機(jī)制

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SGLT2抑制劑治療獲益的傳統(tǒng)潛在機(jī)制（圖1）

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圖1. SGLT2抑制劑的傳統(tǒng)作用機(jī)制示意圖

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有觀點(diǎn)認(rèn)為，通過利尿和降壓作用，SGLT2抑制劑治療可改善患者心血管結(jié)局。是否是這樣呢？研究顯示，在尿糖濃度增高的基礎(chǔ)上，SGLT-2抑制劑可促進(jìn)鈉離子向遠(yuǎn)曲小管的輸送，進(jìn)而增加尿鈉排出、減少體內(nèi)水鈉潴留、降低體內(nèi)血容量，產(chǎn)生滲透性利尿效果，但利尿程度及組成仍有待確定；此外，在袢利尿劑合用的情況下，滲透性利尿可改善心衰患者結(jié)局，但機(jī)制尚不清楚。在高血糖的情況下，SGLT2抑制劑治療中產(chǎn)生的糖尿是由過濾后和吸收的葡萄糖增加了兩倍至三倍而引起。因此，與SGLT2抑制劑相關(guān)的糖尿和滲透性利尿取決于血糖濃度；那么，這將不能解釋在正常血糖情況下心力衰竭患者中觀察到的相似益處。盡管SGLT2抑制劑治療與利尿和血漿量減少有關(guān)，但尚不清楚這些益處是否持續(xù)；既往研究顯示，盡管心力衰竭狀態(tài)有所改善，但慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者的血清N端B型尿鈉肽前體（NT-pro BNP）濃度未顯現(xiàn)差異。此外，在DAPA-HF試驗(yàn)的隨訪期間，大多數(shù)參與者的利尿量沒有變化，并且達(dá)格列凈和安慰劑組的平均利尿量相似。

既往認(rèn)為，與SGLT2抑制劑有關(guān)的降壓作用繼發(fā)于利尿及利鈉之后，但考慮到在腎小球?yàn)V過率下降的情況下此種降壓作用仍能存在，因此降壓作用更可能繼發(fā)于內(nèi)皮功能的改善，動脈僵硬度的降低和交感神經(jīng)活動的變化。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑治療僅能產(chǎn)生適當(dāng)?shù)慕祲鹤饔茫汗烙嬔獕航档?.46/1.46 mmHg。對于此等血壓的降低程度，盡管對于心血管疾病的預(yù)防具有一定益處，但不太可能是心血管疾病發(fā)病率和死亡率顯著降低的原因。

據(jù)推測，體重降低和血糖控制改善可能是SGLT2抑制劑治療中顯現(xiàn)的心臟保護(hù)作用產(chǎn)生的基礎(chǔ)。然而，對此尚存在一些關(guān)鍵因素值得討論。既往研究顯示，SGLT2抑制劑治療可通過胰高血糖素：胰島素比例的增加，促進(jìn)脂質(zhì)動員，進(jìn)而減輕體重，這被認(rèn)為是與SGLT2抑制劑治療帶來的心衰死亡率降低相關(guān)的機(jī)制之一。另有研究顯示，在應(yīng)用SGLT2抑制劑的2型糖尿病患者中，體重減輕總量為2.7 kg；同時，對于糖尿病前期患者，體重同樣出現(xiàn)了下降。但是，目前尚無證據(jù)支持在未合并糖尿病的情況下，SGLT2抑制劑的應(yīng)用可引起心力衰竭患者的體重減輕。此外，在心力衰竭患者中肥胖癥患病率雖然較高，但是關(guān)于體重減輕對心力衰竭患者心功能、生活質(zhì)量和運(yùn)動耐量改善的確鑿證據(jù)很少。因此，僅憑體重減輕不能解釋與SGLT2抑制有關(guān)的心力衰竭益處。

研究顯示，SGLT2抑制劑治療與腎臟促紅細(xì)胞生成素生成、紅細(xì)胞質(zhì)量和血細(xì)胞比容增加有關(guān)。當(dāng)前已有研究報道——促紅細(xì)胞生成素達(dá)貝泊汀α（darbepoetin alfa）同樣可引起血細(xì)胞比容類似的增加；但是，在左室收縮功能不全的患者未觀察到心血管死亡獲益。盡管如此，此種變化仍可能有助于心血管結(jié)局的改善。

總體而言，一些傳統(tǒng)機(jī)制和公認(rèn)的因素確實(shí)與心血管風(fēng)險的降低有關(guān)。但是，在這些領(lǐng)域中，SGLT2抑制劑治療顯現(xiàn)的適度改善并不可為在大型臨床試驗(yàn)中觀察到的顯著益處帶來明晰的解釋；仍需進(jìn)一步探究SGLT2抑制劑治療心血管獲益所涉及的關(guān)鍵作用途徑。

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圖2. SGLT2抑制劑在心力衰竭中的新型作用機(jī)制示意圖（AMPK，腺苷一磷酸活化蛋白激酶；HIF，缺氧誘導(dǎo)因子；NHE，鈉氫交換體；SGLT，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；SIRT，Sirtuin）

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在正常生理狀態(tài)下，近90％的心臟能量來自線粒體的氧化代謝，其中“供能物質(zhì)”主要包括游離脂肪酸、葡萄糖，同時少部分來自乳酸，酮體和氨基酸。臨床研究顯示，當(dāng)患者罹患2型糖尿病或心力衰竭時，往往存在脂肪酸氧化失調(diào)、葡萄糖攝取或氧化受損現(xiàn)象，可進(jìn)一步引起心肌功能障礙。在這種“燃料選擇限制”及低能量儲備的情況下，酮體確實(shí)是一種“超級燃料”，相較于葡萄糖或游離脂肪酸，酮體可更為高效地合成ATP。值得注意的是，SGLT2抑制劑的應(yīng)用可增加肝臟的合成，并減少尿酮，一定程度上可引起輕度和持續(xù)性的高酮血癥。在此等狀況下，β-羥基丁酸酯（酮體）會被心臟和腎臟自由攝取，并優(yōu)先于脂肪酸和葡萄糖被氧化。既往一項(xiàng)研究顯示，在小鼠心臟中，β-羥基丁酸酯可通過增加外部心臟工作、減少氧氣消耗量，從而提升心臟效率。在此基礎(chǔ)上，可作出一定假設(shè)：當(dāng)心臟代謝從脂肪酸和葡萄糖氧化向酮體轉(zhuǎn)移時，心臟運(yùn)轉(zhuǎn)效率可得到進(jìn)一步改善，而SGLT2-抑制劑治療相關(guān)的心血管獲益可能與這種能量代謝改變相關(guān)。

在心肌細(xì)胞水平，鈣穩(wěn)態(tài)的維持往往需要精細(xì)調(diào)節(jié)，這對于有效的激發(fā)-收縮耦合至關(guān)重要。在收縮期，鈣通過L型電壓門控鈣通道主動轉(zhuǎn)運(yùn)至心肌細(xì)胞中，并與肌漿網(wǎng)上的ryanodine受體結(jié)合，導(dǎo)致“鈣誘導(dǎo)的鈣釋放”。隨后，鈣敏感的收縮蛋白（肌鈣蛋白C，肌鈣蛋白NC）將會被激活，從而引起心肌收縮。研究顯示，在2型糖尿病和心力衰竭情況下，鈉氫交換劑1和SGLT1表達(dá)均會上調(diào)，可導(dǎo)致胞內(nèi)鈉含量顯著增加。在這種情況下，通過膜鈉鈣交換蛋白的鈣內(nèi)流，以及通過線粒體鈉鈣交換蛋白的鈣外流（從線粒體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)）相應(yīng)增加；升高的基線細(xì)胞內(nèi)鈣含量會進(jìn)一步導(dǎo)致鈣瞬變減少、心肌細(xì)胞中的肌漿網(wǎng)鈣存儲降低，從而抑制收縮功能。

系列研究顯示，SGLT2抑制劑治療可通過抑制糖尿病大鼠和小鼠心肌細(xì)胞中的鈉氫交換劑1和SGLT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低心臟胞漿鈉的含量，從而逆轉(zhuǎn)鈣超載；有趣的是，這種對鈉氫交換劑1和SGLT1的作用與糖尿病存在與否無關(guān)。以上發(fā)現(xiàn)表明，心肌鈣處理的改變與糖尿病性心肌病和心力衰竭的發(fā)展有關(guān)，并且SGLT2抑制劑治療可改善衰竭心肌的電化學(xué)特性，這可能有助于其心血管獲益。當(dāng)前，正在進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04591639）將評估鈣處理的改變在糖尿病性心肌病和心力衰竭中的作用，并確定SGLT2抑制劑治療對心臟鈣穩(wěn)態(tài)的影響；本項(xiàng)研究中使用了一種稱為錳增強(qiáng)磁共振成像（MRI）的新穎成像方法。一般情況下，錳可發(fā)揮鈣類似物的作用，并且以錳為基礎(chǔ)的造影劑的使用顯著縮短心肌中T1弛豫時間；因此，T1縮短的速率可作為心肌鈣處理的量度，這是該研究的主要終點(diǎn)。

自噬是通過移除潛在危險成分并循環(huán)利用細(xì)胞成分作為對包括低氧和饑餓等代謝應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)來維持細(xì)胞生理平衡的過程。線粒體作為細(xì)胞活性氧的來源，對細(xì)胞氧化應(yīng)激和隨后的炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有調(diào)節(jié)作用。研究顯示，實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)的自噬在心力衰竭中呈現(xiàn)有利的作用，可使得功能障礙的線粒體得到有效處理，進(jìn)而降低氧化應(yīng)激和炎癥。自噬啟動途徑主要涉及腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）、sirtuin-1（SIRT1）和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1alfa和HIF-2alfa）的激活。SGLT2抑制劑作為一種新型降糖藥，當(dāng)前相關(guān)研究已經(jīng)顯示SGLT2抑制劑治療可上調(diào)AMPK，SIRT1和HIF-1α的表達(dá)。以上作用機(jī)制或許可以解釋自噬現(xiàn)象以及與SGLT2抑制劑治療相關(guān)的心血管益處。

瘦素、脂聯(lián)素是脂肪組織特異表達(dá)的脂肪因子；這些“脂肪因子”對于食物攝入和能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，其中瘦素與多種肥胖相關(guān)的心血管疾病有關(guān)，而脂聯(lián)素被認(rèn)為具有心臟保護(hù)作用。由脂聯(lián)素和瘦素調(diào)節(jié)改變引起的心外膜脂肪沉積是與心力衰竭發(fā)展有關(guān)的理論之一。研究顯示，心力衰竭患者血清瘦素濃度升高，這與因心臟纖維化和發(fā)炎而造成的心臟重塑有關(guān)。

研究顯示，SGLT2抑制劑可降低血清瘦素并增加脂聯(lián)素濃度，從而可能提供一些心臟保護(hù)作用；這些作用很可能反映了繼SGLT2抑制劑治療后的全身性作用（包括體重降低和脂肪分解）所引起的變化。

SGLT2抑制劑治療相關(guān)心血管獲益的確切途徑尚未建立；隨著臨床研究及動物試驗(yàn)等的不斷涌現(xiàn)，新的機(jī)制可能會出現(xiàn)。在細(xì)胞水平上，SGLT2抑制作用可能會與其他關(guān)鍵途徑相互作用或介導(dǎo)其他途徑，從而促進(jìn)心血管獲益。因此，建立確切的獲益機(jī)制是了解SGLT2抑制劑獲益的關(guān)鍵，也可能會開辟新的、未探索的途徑，從而為充分理解心力衰竭的病理生理學(xué)及潛在的未來新型治療方法的發(fā)掘提供更為豐富的路徑。

目前數(shù)項(xiàng)臨床研究正在探索SGLT2抑制劑治療的心血管獲益的機(jī)制，例如對心臟重塑（NCT03871621）、脂解作用和心外膜脂肪厚度及性質(zhì)的改變（NCT04219124，NCT04167761和NCT02235298）、心肌鈣處理（NCT04591639）和內(nèi)生酮的生成（NCT03852901，NCT04219124）的影響；這些研究將會為與SGLT2抑制劑治療相關(guān)的心臟保護(hù)作用所涉及的關(guān)鍵途徑提供重要見解。