病例資料
患者女，61歲，因“反復低熱30余年，游走性多關節腫痛15年”入院。
患者30余年前開始出現反復低熱，體溫最高37．7℃，多于下午五六點時出現，無畏寒、寒戰，無咳嗽、咳痰，無乏力、盜汗，無咽痛、流涕，無皮疹和關節痛，未予重視。
15年前患者無誘因出現游走性多關節腫痛，累及雙側踝關節、膝關節、腕關節、肘關節，常單發或累及2～3個關節，持續2～3 d后疼痛可自行消失，隨后又出現其他關節疼痛，服雙氯芬酸鈉后可緩解。偶伴晨僵，持續5～10 min，活動后可緩解。
3年前外院查ESR、CRP升高，糖蛋白I(GPI)陽性，ANA(±)，抗鏈球菌溶血素陰性，抗CCP抗體、AKA、抗角蛋白抗體陰性，診斷RA，予甲氨蝶呤、雷公藤、吡羅昔康和中藥偏方等治療，癥狀仍無明顯變化，因胃部不適等停藥。
既往：診斷雙膝關節OA病史20余年。近10余年有口干、夜尿增多，查抗SSA抗體陽性，診斷“SS”。慢性胃炎病史3年，甲狀腺功能減退癥2年。母親有游走性多關節腫痛病史，病因不詳。
入院查體：體溫37．3℃，脈搏90次/min，呼吸18次/min，血壓120/70mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)。全身皮膚黏膜無皮疹及皮下出血點。全身淺表淋巴結未及腫大。心肺腹查體未見明顯異常。雙下肢無水腫。左側腕關節內側、雙側踝關節、雙側膝關節腫脹，輕壓痛。活動可，雙膝關節浮髕試驗陰性。其余關節無腫脹、壓痛及活動受限。肌力及肌張力正常。
人院后檢查：血白細胞6.12x109/L，分類正常，血紅蛋白112班，血小板241x109/L，ESR 40 mm/1 h，CRP 30.5 mg/L，球蛋白34.1g/L(輕度升高)，RF、抗鏈球菌“O”抗體、抗CCP抗體均陰性。
甲狀腺功能可見三碘甲狀腺原氨酸(T3)1.10 nmoI/L(降低)、促甲狀腺素(TSH)6.621 mU/L(升高)，血清鐵279 ug/IJ(降低)、總鐵結合力2 680ug，L(降低)，全段甲狀旁腺激素42．1 ng/L(正常)。
膝關節關節液檢查：外觀渾濁，白細胞1 713/mm3，腺苷酸脫氨酶3．3 U/L，培養陰性。手、足、腕、膝、踝及骨盆X線片示關節退變、關節軟骨及軟組織可見點狀、片狀高密度影(見圖1)。
關節B超：左側膝關節探查髕上囊可見積液，最大液深約6.9 mm，關節內可見明顯滑膜增生，增生的滑膜內及關節囊上可見多發點狀強回聲，股骨的髁間軟骨內部可見點線樣強回聲沉積物。
膝關節液病理檢查：(關節液)超薄細胞學蘇木精一伊紅(HE)染色涂片可見多量中性粒細胞及組織細胞，少量淋巴、漿細胞。
超薄細胞學未固定染色涂片：部分細胞內可見四邊形或菱形無色結晶體，簡易偏光鏡顯示可見結晶體折光。
最終診斷為：焦磷酸鈣沉積病(calcium pyrophosphate deposition，CPPD)
治療：予雙氯芬酸鈉外用、塞來昔布膠囊(西樂葆)口服對癥止痛治療。雙膝0A建議行關節鏡清理治療。
討論
1961年。McCarty等首次在1例急性滑膜炎患者的關節液中鑒定出焦磷酸鈣(calciam pyrophosphate，CPP)結晶，明確CPPD的診斷。
CPPD的發生主要與核苷三磷酸焦磷酸水解酶(NTPPPH)過度激活、ANKH基因(編碼焦磷酸轉運通道的輔助蛋白)突變等有關。富含糖蛋白的軟骨基質可促進焦磷酸鈣的成核，因此焦磷酸鈣主要沉積在軟骨細胞周圍。
此外，鈣離子或無機焦磷酸鹽水平升高、軟骨基質環境的改變等都會促進局部焦磷酸鈣過飽和，促進焦磷酸鈣晶體的沉積。如懷疑CPPD，應注意患者關節外傷史、家族史及其他相關疾病病史(如血色病、原發性甲狀旁腺功能亢進、低磷酸酯酶血癥、低鎂血癥或原發性甲狀腺功能減退)等。
CPPD發病率目前尚缺乏相關數據，既往流行病學研究多以影像學提示的軟骨鈣化為診斷標準，2003年英國一基于社區人群的研究發現軟骨鈣化的發病率為7%，不同性別之間無差異，但隨年齡增長發病率顯著增加。
年齡是CPPD發病的獨立危險因素，在45～85歲人群中，CPPD的發病風險每隔10歲將會翻倍[OR=2.25，95%CI(1.79，2.82)]。有學者認為45歲以下患CPPD，尤其是多關節受累者，如無相關代謝性疾病，高度提示與遺傳相關。
該病最常累及膝關節、腕關節、手指關節，發生率依次為8.5%、5.1%、1.7%。在行全膝關節置換的患者中，25%。43%的患者關節液中可見CPPD結晶。
一項對60歲以上人群的研究發現，中國人膝關節軟骨鈣化的發病率顯著低于白人(男性1．8%，女性2.7%)，中國人影像學發現腕關節軟骨鈣化非常罕見。CPPD急性發作時多累及單關節．超過一個關節受累罕見，僅有不足5%的患者同時多關節受累。
本例患者45歲左右發病，表現為多關節腫痛，累及膝關節、肘關節、踝關節、腕關節，母親有相似病史，雖有甲狀腺功能減退癥、SS病史，但與關節腫痛首發起病時間相差較遠，結合患者家族史，遺傳因素可能性大，然而，甲狀腺功能減退可能加劇了CPP晶體的沉積。
CPPD典型的臨床表現是急性發作性關節紅腫熱痛，病程往往呈自限性，類似痛風發作，也被稱為“假痛風”，常被誤診。
根據臨床表現將其歸納為6種類型：假痛風(A型)、假RA(B型)、假OA(急性發作型，c型)、假OA(無炎癥型，D型)、無癥狀型(E型)、假神經營養性關節炎(F型)。
CPPD常與痛風及OA并存，2010年EULAR提出關于CPPD的診療建議，將其臨床類型歸納為4型：①無癥狀性CPPD：患者無明顯臨床癥狀，多因其他原因行影像學檢查時發現，表現為單純的軟骨鈣化，或OA合并軟骨鈣化；②OA合并CPPD：關節內除CPP沉積外，還具有OA的影像學或組織學表現；③急性CPP晶體關節炎：患者的關節炎呈急性發作并有自限性，關節內有CPP沉積的證據，建議用這一名稱替代原來的“假痛風”；④慢性CPP晶體炎性關節炎：和CPPD相關的慢性炎癥性關節炎。
放射學及B超檢查等可輔助診斷，CPPD患者關節平片常提示軟骨或韌帶、滑膜等鈣化，并伴有關節退行性變。軟骨下囊腫、骨贅形成、骨或軟骨碎片是CPPD合并關節退行性變的特征性表現，其他特征性表現包括掌指關節骨邊緣方形化及鉤狀骨贅形成、橈腕關節間隙變窄、舟月關節分離、髕股關節嚴重退變，CT提示骶髂關節真空現象、Crown dens綜合征(樞椎齒突尖出現冠狀或環狀鈣化斑)等。
超聲檢查可顯示透明軟骨或纖維軟骨內部線樣或點樣分布的強回聲沉淀物，第一跖趾關節和膝關節最易觀察到上述現象，沉積物位于軟骨內部而不是軟骨表面是CPPD與痛風的重要鑒別點。近期研究表明超聲對診斷CPPD的敏感性顯著高于X線。
CPPD患者關節液檢查極為重要，偏振光鏡下鑒定到雙折光的晶體可確診此病。焦磷酸鈣晶體與痛風患者關節液中尿酸一鈉晶體的主要鑒別點在于：①形狀：焦磷酸鈣晶體形態多變，除了典型的菱形，還有桿狀、立方形等多種形態；尿酸一鈉晶體為針狀。②大小：焦磷酸鈣晶體直徑為0.5-10 um，遠小于尿酸一鈉結晶，因而很難被觀察到，有些焦磷酸鈣結晶甚至很難被1 000倍的相差顯微鏡觀察到。③折光特性：焦磷酸鈣晶體為雙折光，而尿酸一鈉結晶不折光。
但因CPPD與痛風經常共存，關節液中觀察到兩種結晶的可能性也較常見。急性焦磷酸鈣晶體關節炎患者關節液中結晶一般被多形核細胞所吞噬，分布在細胞內。而在慢性無癥狀患者，關節液中焦磷酸鈣結晶可分布在細胞外，且白細胞數量較低。
本例患者關節疼痛呈急性發作，4-5 d可自行緩解，關節液中自細胞顯著增高，以中性粒細胞為主，細胞內可見焦磷酸鈣結晶，符合急性焦磷酸鈣晶體關節炎的表現。因關節痛有時單發，有時累及多個關節，與痛風及RA易混淆。
患者血尿酸水平正常，影像學及關節液病理均可除外痛風。患者既往病程中多關節受累、晨僵及RF升高，易誤診RA，但因受累關節及病程為自限性，與RA的表現不符，x線片表現為關節軟骨及周圍軟組織鈣化、骨贅形成，而RA常表現為骨侵蝕和骨破壞。
CPPD的治療分為非藥物治療和藥物治療兩部分，應根據臨床類型、危險因素、合并疾病而調整。急性焦磷酸鈣晶體關節炎患者可予以冰敷、暫時制動、關節液抽吸及長效糖皮質激素注射，口服NSAIDs及小劑量秋水仙堿被證明在急性焦磷酸鈣關節炎患者中有效，長期小劑量口服可起到預防CPP急性發作的作用，但因其不良反應及并發癥而使用受限。
如上述治療癥狀仍不能控制，可考慮短期口服或注射糖皮質激素。慢性焦磷酸鈣晶體炎癥性關節炎患者推薦應用低劑量上述藥物。
既往研究證實甲氨蝶呤、羥氯喹等免疫抑制劑對此病無效，且增加不良反應舊。無癥狀CPPD不需特殊治療，已經形成的焦磷酸鈣沉淀不能逆轉，但推薦對伴隨疾病(如甲狀旁腺功能亢進、血色病、甲狀腺功能減退等)予以積極治療。
對于CPPD合并OA的患者可按OA處理，因CPP晶體有致炎作用，手術取出晶體可緩解癥狀。本例患者曾誤診為RAl0余年，服用甲氨蝶呤、雷公藤、解熱鎮痛藥及偏方等多種藥物治療，因藥物不良反應而停用，提示本病極易誤診和誤治。
綜上所述，CPPD在中國人群中發病率較低，以多關節腫痛為表現者罕見，易誤診和誤治，x線及B超顯示軟骨鈣化、有相似家族史及相關疾病病史者需警惕此病，病理確診需見到符合病變的結晶。
文章來源：中華風濕病學雜志2016年4月20卷4期
