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作者：
遵義市第一人民醫院 袁正強
山西陽泉市第一人民醫院 高曉峰
四川眉山市人民醫院 戴功強
湖南邵陽市中心醫院 石向江
湖北荊門市第一醫院 張 弦
來源：中國實用內科雜志
關鍵詞
高血壓；同型半胱氨酸；葉酸；腦卒中；循證醫學
Keywords
hypertension; homocysteine; folic acid; stroke; evidence-based medicine
2008年我國學者將“伴有血同型半胱氨酸升高的原發性高血壓”命名為“H型高血壓”(H-typehypertension)[1]。歷時8年，對H型高血壓的探索在不斷深入，也備受我國醫務工作者關注。僅2015年，從維普數據和萬方數據端共計檢索出近180篇相關論文。對H型高血壓的命名和深入研究，是我國學者立足本國人群特點，探索出的一條科學循證、適合中國心腦血管疾病防治策略的創新之路。本文旨在概述H型高血壓在我國的循證醫學歷程。
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初探H型高血壓的命名，尋找卒中預防新靶點
同型半胱氨酸(homocysteine，簡稱Hcy)于1932年由Vincent du Vigneaud發現，1969年McCully首次報道高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，簡稱HHcy)可能是腦血管疾病的危險因素[2]，隨后的證據也支持Hcy升高是心腦血管疾病的一個獨立危險因素[3]。Hcy導致心腦血管疾病的機制主要包括損害內皮細胞、氧化應激反應、改變脂質代謝及促進血栓形成等[4]。補充葉酸可以降低Hcy濃度，正常人血漿Hcy水平一般在10μmol/L以下，但在我國高血壓患者中較多存在HHcy(血漿Hcy≥10μmol/L)、低葉酸現象[5-7]。根據2007年北京大學第一醫院霍勇教授團隊對我國6大城市輕中度高血壓患者的流行病學調查發現，中國高血壓人群伴有HHcy的比例高達75%[8]。中國腦卒中一級預防研究(China Stroke Primary Prevention Trial，簡稱CSPPT)人群中H型高血壓比例高達80.3%。HHcy的心腦血管疾病危險度僅次于高血壓和血脂異常，占第3位。
大量研究表明，HHcy可引起腦卒中、冠心病、腎功能損害及外周動脈粥樣硬化等，尤其卒中的發生與HHcy密切相關。研究發現，當血Hcy>20μmol/L時，高血壓合并冠心病患者的生存率明顯下降；合并左室肥厚的高血壓患者，其Hcy水平可以高達21.4μmol/L[9]。解放軍總醫院對我國1993-2008年共計17682例高血壓患者的調查發現，Hcy是國人卒中發生的獨立危險因素，并未發現血脂異常與卒中的關聯性[5]。國外學者發現：血Hcy水平與腦卒中發生密切相關，血Hcy每增加5μmol/L，則缺血性心臟病風險增加33%，腦卒中風險增加59%[10]。另外，葉酸代謝過程中的關鍵酶亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因的677TT基因型在中國人群中突變頻率(25%)高于其他國家人群(1%~12%)[11]，TT基因型患者的血漿Hcy水平升高。薈萃分析表明，TT基因型與卒中發生呈顯著正相關[12]。在中國漢族人群中，TT基因型患者腦卒中風險增加了55%[13]。
基于我國人群特有的環境及遺傳因素的交互作用，2008年我國學者提出“伴有血同型半胱氨酸升高的原發性高血壓”為H型高血壓，《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》把血Hcy升高(≥10μmol/L)列為新的心血管病危險因素。
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評估高血壓的腦卒中風險，重點關注H型高血壓的危害
高血壓的危害性還取決于伴隨存在的其他心血管疾病危險因素、靶器官損害以及合并其他疾病的情況。已有的研究顯示，高血壓與高Hcy在導致腦卒中發病風險升高方面具有顯著的協同作用[12]。美國全國抽樣調查研究表明，高血壓與高Hcy同時存在，腦卒中風險男性增加11.0倍，女性增加17.3倍[14]。中國人群前瞻性調查研究顯示，高血壓與高Hcy同時存在，腦卒中風險增加11.7倍[15]。作為一種與腦卒中發生關系密切的代謝異常，高Hcy血癥被美國《關于缺血性卒中和短暫腦缺血發作(TIA)預防指南》(2006)列為腦卒中的重要危險因素[16-17]。
2010年，我國阜外醫院惠汝太教授牽頭的一項全國多中心臨床研究[18]，對1832例卒中患者進行了平均4.5年的隨訪，結果顯示，高Hcy增加卒中患者卒中復發風險74%，全因死亡風險75%，這一結果率先揭示了國人卒中患者Hcy與卒中再發的關系。以上大量臨床流行病學研究證據表明，要關注中國特有的H型高血壓，用中國特色的危險因素的思維來解決中國卒中防治問題——“預防腦卒中，從干預H型高血壓開始”。
3
遵循循證醫學研究成果，重視干預H型高血壓策略
高血壓患者除了針對某一項危險因素進行干預外，更應強調綜合干預多種危險因素，有利于早期預防心血管疾病。國內外研究均表明，補充葉酸可顯著降低腦卒中風險(見表1)。2007年柳葉刀雜志(Lancet)薈萃分析結果顯示[24]，補充葉酸可以使腦卒中風險下降18%，當用藥周期大于36個月、Hcy水平降低大于20%(或<10μmol/L)，能更有效預防腦卒中的發生。我國自主研發的Ⅰ類新藥復方馬來酸依那普利葉酸片(簡稱依葉)適應證為H型高血壓，能夠同時降壓、降同型半胱氨酸，其對高血壓患者的腦卒中預防作用已在“中國腦卒中一級預防研究(China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT)”中得到證實[25]。
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2015年發表在《美國醫學會雜志》的CSPPT是迄今我國研究者獨立完成、最大樣本量(20702例)的腦卒中一級預防研究，而且是一項完全遵照國際標準的大型、隨機、雙盲對照臨床試驗。研究納入MTHFR C677T基因型已知的原發性高血壓病人，根據MTHFR C677T基因型分層后隨機分組，分別給予依葉片或馬來酸依那普利片雙盲治療，分析不同治療組腦卒中和其他心腦血管終點事件發生率的差異。在進行了長達4.5年(中位數)的治療干預后，研究結果表明，與單用依那普利相比，服用依葉片能額外顯著降低21%腦卒中風險，尤其在H型高血壓人群中的獲益更為顯著。CSPPT研究為我國卒中預防提供了Ⅰa級循證證據，是一項具有里程碑意義的循證醫學成果。
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求本朔源，助力H型高血壓精準醫療之路
10多年前，研究者已經發現了“低葉酸-高Hcy-H型高血壓-腦卒中”這一因果關系鏈條，CSPPT的研究結果使“依那普利葉酸片-降壓降低Hcy-更有效降低腦卒中風險”這一證據鏈得到了完美的驗證。CSPPT研究讓腦卒中的未來預防更加“精準化”，指明了一條從高血壓人群細分到H型高血壓人群、再到攜帶“高危”突變基因的H型高血壓人群的精準醫療之路。
2016年3月2日，我國《H型高血壓診斷與治療專家共識》出臺，標志著我國醫學界對H型高血壓這一分型的高度重視，并從病因、診斷、治療干預等多方面進行了系統闡述，從而確立了H型高血壓這一醫學新概念，也推動對H型高血壓的醫學研究邁上新臺階，中國腦卒中防治也因此進入新的階段。
H型高血壓及其規范治療藥物依葉片現已被《中國高血壓防治指南2010》《中國腦卒中一級預防指導規范2015》《高血壓合理用藥指南2015》推薦，但探尋H型高血壓精準醫療的腳步并未就此為止，最近CSPPT研究團隊再次啟動了一項多中心、隨機、開放、盲終點、平行對照的大型臨床試驗中國腦卒中一級預防研究-2(CSPPT-2)的預試驗，擬在CSPPT發現基礎上探討高血壓人群殘余心血管事件風險有效控制，其結果將對中國人群腦卒中預防提供進一步循證醫學證據。
參考文獻略
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