“神藥”之名，可不是隨便那種藥都配得上的。像奇點糕常提到的神藥二甲雙胍，除了在降糖藥中獨領風騷外，還被發現可能有抗癌、防血栓等多種功效。
而另一類神藥他汀，除了降血脂的老本行外，也同樣可能有抗癌的能力，還能解除超級細菌的耐藥性。此外，對于天坑阿爾茨海默病，似乎也有預防作用[1]。
近日，加州大學圣地亞哥分校的Rik van der Kant和Lawrence Goldstein發現了他汀降低阿爾茨海默病（AD）風險的分子機制。他們發現，他汀可以減少神經細胞中的膽固醇酯，通過兩條不同的途徑分別降低β淀粉樣蛋白（Aβ）和磷酸化Tau的水平。這一研究發表在Cell Stem Cell上[2]。
不過，研究人員也指出，他汀可能不是預防AD的最佳選擇。試驗中降低磷酸化Tau的他汀濃度很難在人腦中達到，還會對星形膠質細胞有明顯的毒副作用。
而一種原本用來治療艾滋病的藥物——依法韋侖，同樣可以通過降低神經細胞中膽固醇酯水平減少Aβ和磷酸化Tau。這或許部分解釋了艾滋病患者很少得AD[3]的原因。
關于阿爾茨海默病的病因，除了最近異軍突起的感染假說，一直是Aβ理論和Tau理論分庭抗禮。其中，針對Aβ理論，人們開發出了不少去除大腦中Aβ沉積的方法，卻通通倒在了臨床試驗上。或許，Tau蛋白才是治療AD的關鍵。
為此，Kant和Goldstein使用誘導多能干細胞（iPSC）誘導分化產生的神經細胞，對1684種FDA和EMA批準的藥物進行了篩選，找出那些能降低231位蘇氨酸磷酸化的Tau蛋白（pThr231Tau，一種AD早期標志物）/總Tau（tTau）蛋白比值（下稱為Tau比值）的藥物。
在這1684種藥物中，研究人員找到了42種有效降低Tau比值，且沒有明顯毒性的化合物，其中就有4種他汀類藥物。
他汀是一類抑制膽固醇合成的藥物，而膽固醇代謝與AD發病有著密切的關系[4]，AD患者的大腦病灶中，也出現了膽固醇酯的富集[5]，研究人員對他汀降低Tau比值的作用進行了深入研究。
他汀所抑制的甲羥戊酸代謝通路，除了合成膽固醇，也和蛋白質的異戊二烯化有關。像他汀抑制棕色脂肪生成的作用，就是通過抑制小GTP酶的異戊二烯化實現的。通過使用不同的抑制劑分別阻斷異戊二烯化和膽固醇合成，研究人員發現，他汀降低Tau比值的作用，是通過抑制膽固醇合成實現的。
不過，研究人員也發現，他汀類藥物并沒有降低神經細胞中游離膽固醇的含量。
阿托伐他汀并沒有減少神經細胞中游離膽固醇水平
膽固醇合成被抑制了，試驗所用的培養基中不含膽固醇，神經細胞也不可能通過增加攝取來彌補膽固醇缺口，這是怎么回事呢？
原來，神經細胞會以膽固醇酯的形式儲存一部分膽固醇。當膽固醇缺乏時，可以通過分解這些膽固醇酯獲得游離的膽固醇。他汀也確實降低了神經細胞中膽固醇酯的水平。
進一步的研究發現，抑制膽固醇的酯化同樣可以降低Tau比值，而在培養基中補充膽固醇或膽固醇酯，則都會升Tau比值。
膽固醇酯的減少，正是他汀降低Tau比值的關鍵！
除了影響磷酸化Tau蛋白，膽固醇酯對另一個AD標志物——Aβ——也有影響[6]。為了確定他汀降低這兩種AD標志物的作用之間是否有聯系，研究人員在敲除了Aβ的前體APP的神經細胞中進行了試驗，發現他汀依然能減少Tau的比值，膽固醇酯對Aβ和磷酸化Tau的作用是獨立的！
進一步研究發現，膽固醇酯通過APP上的膽固醇結合域影響Aβ的生成。而其對磷酸化Tau水平的影響，則是通過增加蛋白酶體活性，促進磷酸化Tau蛋白降解實現的。
阿托伐他汀（上）和辛伐他汀（下）在減少磷酸化Tau的濃度下，會殺死星形膠質細胞
不過，人的大腦中，除了神經細胞，還有大量膠質細胞。研究人員試驗發現，降低磷酸化Tau蛋白水平所需的他汀類藥物濃度，會大量殺死星形膠質細胞。這使得研究人員不得不去尋找其它藥物來降低神經細胞中膽固醇酯的水平。
還真讓他們找到了。研究人員發現，一種原本用于治療艾滋病的藥物——依法韋侖，可以通過激活神經特異性的膽固醇24-羥化酶CYP46A1，降低神經細胞中膽固醇和膽固醇酯的水平，進而減少磷酸化Tau蛋白。
而且，依法韋倫的特異性很好，治療劑量下對星形膠質細胞沒有明顯的毒副作用，也不會影響星形膠質細胞的膽固醇代謝。而以往的小鼠試驗也支持依法韋倫作為一個潛在的AD治療方法[7]。
研究人員也認為，降低神經細胞中膽固醇酯水平，特別是通過激活CYP46A1，可以同時降低磷酸化Tau和Aβ的積累，是一種有前途的AD治療途徑。
希望它不要像靶向β淀粉樣蛋白那樣屢戰屢敗。
參考文獻：
1. Zissimopoulos J M, Barthold D, Brinton R D, et al. Sex and race differences in the association between statin use and the incidence of Alzheimer disease[J]. JAMA neurology, 2017, 74(2): 225-232. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.3783
2. VAN DER KANT R, LANGNESS V F, HERRERA C M, et al. Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer’s Disease Neurons[J]. Cell Stem Cell. DOI: 10.1016/j.stem.2018.12.013
3. Turner R S, Chadwick M, Horton W A, et al. An individual with human immunodeficiency virus, dementia, and central nervous system amyloid deposition[J]. Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, 2016, 4: 1-5. DOI: 10.1016/j.dadm.2016.03.009
4. Di Paolo G, Kim T W. Linking lipids to Alzheimer's disease: cholesterol and beyond[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2011, 12(5): 284. DOI: 10.1038/nrn3012
5. Chan R B, Oliveira T G, Cortes E P, et al. Comparative lipidomic analysis of mouse and human brain with Alzheimer disease[J]. Journal of Biological Chemistry, 2012, 287(4): 2678-2688. DOI: 10.1074/jbc.M111.274142
6. Huttunen H J, Peach C, Bhattacharyya R, et al. Inhibition of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase modulates amyloid precursor protein trafficking in the early secretory pathway[J]. The FASEB Journal, 2009, 23(11): 3819-3828. DOI: 10.1096/fj.09-134999
7. Mast N, Saadane A, Valencia-Olvera A, et al. Cholesterol-metabolizing enzyme cytochrome P450 46A1 as a pharmacologic target for Alzheimer's disease[J]. Neuropharmacology, 2017, 123: 465-476. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.06.026
本文作者 | 孔劭凡
