今天二甲雙胍又成為奇點(diǎn)糕的座上貴賓。
因?yàn)閬碜运拇ù髮W(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院的陳謙明教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合加州大學(xué)圣迭戈分校Moores癌癥中心（UCSD）的Scott M. Lippman和J. Silvio Gutkind團(tuán)隊(duì)，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)：二甲雙胍可直接作用于頭頸癌細(xì)胞的起始細(xì)胞，消除它的干細(xì)胞特性，阻止其惡變?yōu)榘┌Y[1]。
這項(xiàng)發(fā)表在著名期刊Cancer Research上的研究意味著，對于高危人群，二甲雙胍或許有預(yù)防癌癥的作用。這也為后續(xù)的臨床研究提供了理論依據(jù)。
二甲雙胍的可能功效（diabetologia-journal.org）
2005年，鄧迪大學(xué)Josie M M Evans團(tuán)隊(duì)在BMJ上發(fā)文稱：在分析了蘇格蘭地區(qū)31萬人的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，與使用其他藥物治療的2型糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療與癌癥發(fā)病率下降23%相關(guān)[2]。
這篇論文在醫(yī)療圈引起了軒然大波，也開創(chuàng)了二甲雙胍抗癌的先河。
隨后，很多研究得到了二甲雙胍的使用與糖尿病患者的癌癥發(fā)病率和死亡率降低有關(guān)的結(jié)論[3，4]。
由于二甲雙胍的降糖和控制胰島素水平的作用，很容易想到這就是二甲雙胍防癌抗癌的作用機(jī)制[5，6]。去年，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院石雨江教授課題組就發(fā)現(xiàn)，高血糖搞亂了癌癥相關(guān)基因TET2的“開關(guān)”狀態(tài)，促進(jìn)了癌癥的發(fā)生[7]。
也有研究表明，二甲雙胍降糖的本職工作，不是唯一的抗癌機(jī)制，因?yàn)樵诓环逝帧]有胰島素抵抗的動物模型中，二甲雙胍也表現(xiàn)出抗癌效果[8，9]。
甚至有III期臨床試驗(yàn)表明，二甲雙胍對于非糖尿病的腸癌患者有一定的抗癌效果[10]。
已經(jīng)被證實(shí)的二甲雙胍作用機(jī)制（doi: 10.1007/s00125-017-4342-z）
那二甲雙胍抗癌究竟是降糖帶來的，還是直接作用于癌細(xì)胞本身？
陳教授團(tuán)隊(duì)想弄明白這個問題。
作為口腔醫(yī)學(xué)專家，陳教授團(tuán)隊(duì)選擇的試驗(yàn)對象是頭頸鱗癌。
頭頸鱗癌的五年生存率在63%左右，這個數(shù)據(jù)保持了幾十年沒有改變過。這主要是因?yàn)闄z測和治療滯后，而且一旦腫瘤轉(zhuǎn)移，晚期頭頸鱗癌基本沒什么好的治療方法[11]。因此，頭頸鱗癌的早期預(yù)防和化學(xué)預(yù)防非常重要。
而且，已經(jīng)有大型回顧性分析和廣泛的實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果表明，二甲雙胍可能對頭頸鱗癌有預(yù)防作用[12，13]。
因此用頭頸鱗癌研究二甲雙胍的抗癌機(jī)制，也是個不錯的選擇。
來源：Sanford-Burnham Medical Research Institute
為了研究二甲雙胍對癌細(xì)胞的直接作用。研究人員巧妙地在頭頸鱗癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)入了對二甲雙胍不敏感的酵母線粒體NADH脫氫酶（NDI1）。
緊接著第一步，研究人員用二甲雙胍分別處理了攜帶NDI1的癌細(xì)胞和正常的癌細(xì)胞，結(jié)果正常細(xì)胞的基礎(chǔ)細(xì)胞耗氧率降低，而表達(dá)NDI1的癌細(xì)胞則沒有。這表明，二甲雙胍通過影響靶向頭頸鱗癌細(xì)胞的線粒體復(fù)合物I，影響細(xì)胞的代謝。
然后，他們又證實(shí)，之前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的二甲雙胍激活A(yù)MPK，抑制mTORC1信號傳導(dǎo)[8，14]的降糖機(jī)制，也是通過二甲雙胍靶向線粒體復(fù)合物I導(dǎo)致的。
而且，二甲雙胍的對細(xì)胞增殖的影響，以及它的抗癌活性都是依賴于線粒體復(fù)合物I。
二甲雙胍作用機(jī)制[1]
最后，研究人員從癌細(xì)胞基因表達(dá)層面分析了二甲雙胍對癌細(xì)胞的影響。
發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降低了與細(xì)胞周期和MYC/E2F靶標(biāo)相關(guān)的基因的表達(dá)，還有一些與胚胎細(xì)胞多能性有關(guān)的基因的表達(dá)也受到影響。
不僅如此，與Wnt/βcatenin，TGFβ和Notch信號通路相關(guān)的基因的的表達(dá)也被抑制，而這些通常都參與維持癌癥干細(xì)胞的自我更新。
更重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)到長期使用二甲雙胍會誘導(dǎo)鱗狀細(xì)胞分化，表現(xiàn)為角質(zhì)形成和鱗狀分化標(biāo)記物CK10的高陽性。這也意味著，二甲雙胍會消除癌細(xì)胞的干性。而大量的研究表明，癌細(xì)胞的干性與預(yù)后差密切相關(guān)[15，16]。
在表達(dá)NDI1的癌細(xì)胞中，二甲雙胍就失去了抑制癌細(xì)胞生長，以及促進(jìn)癌細(xì)胞分化的能力。
基于以上數(shù)據(jù)，研究人員認(rèn)為，這些結(jié)果表明二甲雙胍降低了癌癥干細(xì)胞程序的表達(dá)，并引發(fā)癌細(xì)胞的分化，因此支持二甲雙胍可直接作用于頭頸癌起始細(xì)胞。
二甲雙胍對人體的影響（doi: 10.1007/s00125-017-4342-z）
這個研究結(jié)果對于二甲雙胍治療癌癥臨床研究的開展非常有意義。對于高危的易患癌人群，可以考慮早期預(yù)防癌癥的發(fā)生；而對于接受手術(shù)治療的癌癥患者而言，開展預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的臨床研究也是非常有價值的。
實(shí)際上，作為一個年近百歲的老藥，二甲雙胍的臨床使用非常廣泛，而且價格相對比較便宜。
因此，自打科學(xué)家發(fā)現(xiàn)他有抗癌的潛力之后，就成為研究熱點(diǎn)。
除了上面介紹過的機(jī)制之外。我們還介紹過：二甲雙胍和血紅素可抑制三陰乳腺癌腫瘤生長；二甲雙胍可降解PD-L1，解除癌細(xì)胞對免疫細(xì)胞的壓制，提高抗癌能力；二甲雙胍可以通過消耗天冬氨酸抗癌，等等。
盡管，近15年來關(guān)于二甲雙胍的抗癌機(jī)制研究的比較多，流行病學(xué)數(shù)據(jù)也不少，但臨床的轉(zhuǎn)化還沒有看到非常讓人滿意的效果。或許我們還沒有找到二甲雙胍抗癌的關(guān)鍵所在，因此，無論如何，大家不要盲目嘗試。
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參考資料：
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本文作者 | BioTalker
