經典降糖藥二甲雙胍能否“老樹開新花”，開拓新的適應癥，一直為人們津津樂道。《柳葉刀-糖尿病和內分泌學》近日發表的一項研究就又帶來了潛在新用途的支持證據。在2期臨床試驗中，二甲雙胍用于慢性炎癥性疾病的患者，能夠改善代謝健康，減少糖皮質激素治療的嚴重副作用。截圖來源：The Lancet Diabetes & Endocrinology
自1950年代人們發現潑尼松龍等糖皮質激素的治療作用以來，這類藥物大大改變了類風濕關節炎等慢性炎性疾病患者的治療選擇，并逐漸被應用于更多與免疫系統過度活躍相關的疾病的治療，如哮喘、慢性阻塞性肺病等。然而，長時間大劑量服用這類藥物，可能會帶來嚴重的代謝副作用，包括體重增加、血糖升高、骨質和肌肉流失、感染和血栓形成的風險增加。長此以往，這可能會導致患者出現庫欣綜合征，甚至死亡率增加。在此前的研究中，來自倫敦瑪麗女王大學（Queen Mary University of London）的研究團隊發現，糖皮質激素會影響一種名為AMPK的關鍵代謝蛋白，而已有其他實驗提示，二甲雙胍可能通過AMPK蛋白起作用，且與糖皮質激素的作用機制恰恰“相反”，有潛力逆轉大量使用糖皮質激素帶來的副作用。圖片來源：Pixabay
基于這些研究，倫敦瑪麗女王大學研究團隊領銜開展了這項隨機、雙盲、安慰劑對照、概念驗證的2期臨床試驗。試驗在英國四家醫院開展，2012年-2014年期間共納入了18-75歲、持續接受潑尼松龍治療的53名非糖尿病患者。受試者1:1隨機分組接受二甲雙胍或安慰劑治療。療程為期12周，劑量逐漸加大：最初5天每日1次850 mg；接下來5天每日兩次，每次850 mg；隨后每日3次，每次850 mg。結果顯示，服用二甲雙胍的患者表現出了更好的臨床效果。與安慰劑組相比，二甲雙胍顯著減少了患者的皮下脂肪，內臟脂肪雖然影響不大，但研究人員觀察到了血糖、血脂、骨密度以及肝臟代謝指標的明顯改善，心血管和炎癥相關指標也更好。這也反映在了患者的總體健康狀況上。服用二甲雙胍的患者，肺炎（1例vs 7例）、中重度感染（2例vs 11例）和不良事件導致住院（1例vs 9例）的發生率都顯著降低。與安慰劑組相比，二甲雙胍組患者的腹瀉事件更多（18例 vs 8例）。研究通訊作者，倫敦瑪麗女王大學內分泌學教授Márta Korbonits博士表示，“試驗結果非常積極，二甲雙胍這種簡單且立即可用的干預措施，可以改善糖皮質激素用藥患者的健康狀態，包括治療相關的并發癥，以及心血管預后。”“對于大量、長期使用糖皮質激素的患者，這可能會帶來巨大影響。”Korbonits博士進一步指出，“雖然生物制劑已經得到越來越多應用，但在世界很多地方，患者仍然非常依賴糖皮質激素。醫生和患者一直在等待安全、廉價和有效的治療方法，在不影響其抗炎作用的前提下，來預防這類藥物的代謝并發癥。我們的結果表明，二甲雙胍有潛力幫助這些患者。”在隨刊一并發表的評論文章中，德國慕尼黑大學（LMU）Martin Reincke博士指出，“二甲雙胍在這些指標上的出色效果，提示我們可能要立即采取（進一步）行動。”當然，目前研究樣本量較小，時間也較短，他也提醒“有必要證明二甲雙胍確實不會干擾糖皮質激素的抗炎和免疫抑制作用，”這項試驗中，二甲雙胍組的受試者肺炎減少，“可能表明藥物與免疫系統的相互作用比較復雜”。Reincke博士指出，在改變臨床實踐之前，還需進行更大規模的3期試驗。目前他建議“（專業醫生）僅根據具體情況來處方二甲雙胍”。期待這項試驗后續能繼續帶來積極結果，為糖皮質激素用藥患者帶來改善副作用的新選擇。參考資料（可上下滑動查看）
[1] Pernicova I, et al., (2020). Metformin to reduce metabolic complications and inflammation in patients on systemic glucocorticoid therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30021-8.
[2] Reincke M, et al., (2020). Metformin: the white knight fighting corticosteroid side effects. Lancet Diabetes Endocrinol, DOI: 10.1016/ S2213-8587(20)30040-1.
[3] Diabetes drug reduces complications of long-term steroid therapy. Retrieved Feb 26, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/qmuo-ddr022420.php
[4] Diabetes Drug May Benefit Long-Term Steroid Users. Retrieved Feb 26, 2020, from https://www.medpagetoday.com/endocrinology/steroids/85082
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