新城疫病毒 (NDV) 屬于副粘病毒科，是一種具有非節段負鏈 RNA 的禽類包膜病毒，其血凝素-神經氨酸酶 (HN) 蛋白與宿主細胞上含唾液酸的受體結合會觸發病毒的內吞作用。NDV 的復制發生在細胞質中，且從未觀察到與宿主基因組的任何重組。由于對IFN-α和IFN-β高度敏感，宿主防御機制會迅速阻止NDV復制，而癌細胞由于I型干擾素反應較弱，故而對NDV敏感（圖7）。新城疫病毒的溶瘤活性與誘導癌細胞凋亡和通過增加細胞因子（IL-12、GM-CSF、RANTES和I型干擾素）激活固有免疫系統有關。研究表明，新城疫病毒HN蛋白是一種有效的抗原，能增強T淋巴細胞對腫瘤細胞的殺傷反應。此外，基因工程手段也可進一步改進NDV的溶瘤效果（圖8）。
圖7 新城疫病毒 (NDV) 激活先天性和適應性抗腫瘤免疫反應
NDV 選擇性地感染具有缺陷的抗病毒防御的腫瘤細胞。由傳感器（如 RNA 解旋酶 RIG-1）介導的細胞外和細胞內信號傳導導致 I 型 IFN 和相關基因的表達。自分泌和旁分泌 IFN 信號上調 MHC I 類和 II 類呈遞、共刺激分子和細胞表面的免疫檢查點。此外，細胞因子和趨化因子的釋放募集了先天效應細胞，例如 NK 細胞和巨噬細胞以及抗原呈遞細胞 (APC)。病毒介導的直接溶瘤使得腫瘤抗原、PAMP和DAMP釋放，激活 APC。活化的APCs刺激T細胞，產生針對腫瘤和病毒抗原的細胞溶解性T細胞；然而，激活的T細胞的效應器功能可以通過上調腫瘤細胞和APCs上的PD-L1以及T細胞上的PD-1和CTLA-4而受到抑制。這些負反饋機制的上調為新城疫病毒與免疫檢查點抑制劑的結合提供了理論基礎。
圖8 通過重組基因工程增強NDV抗腫瘤免疫反應
基因工程可用于產生具有更大潛力刺激抗腫瘤免疫反應的NDV毒株。首先，經過工程改造以表達細胞因子（例如 GM-CSF 或白細胞介素）的NDV可以增加先天效應細胞（例如抗原呈遞細胞（APC））的募集。其次，NDV可用作靶向特定腫瘤抗原的治療性疫苗，例如致癌病毒抗原、移碼突變或突變的自身抗原。第三，NDV可以被設計為表達單鏈可變片段或完整的抗腫瘤抗體，以通過效應細胞誘導抗體依賴性細胞毒性。
