有別于化療和放療等傳統方法，科學家們正在探索一系列新方法治療惡性腫瘤 “精確打擊”：抗癌之戰突破點

　　□蘇儀真/編譯

　　在所有折磨人的頑疾中，癌癥也許是最容易引發恐懼的。歷史上大部分時間里，對所有人而言，罹患癌癥就意味著走到了死亡的邊緣。今天在許多國家，癌癥是健康的頭號或二號殺手。

　　可以說，我們目前對抗癌癥的三種主要武器都非常原始和野蠻：我們通過手術切除它，用放射線灼燒它，或是用藥物毒殺它，哪怕這些藥物會破壞其他同樣會快速分裂的細胞。無可否認，這三種方法都能取得一定的效果，但也幾乎不可避免地都給人體帶來巨大損傷。

　　最新的癌癥治療理念是有針對性的靶向療法，即在分子水平上，針對致癌位點（腫瘤細胞內部某個蛋白分子或某個基因片段）設計相應的藥物，它只攻擊癌細胞，不會產生像化療那樣嚴重的副作用。然而，盡管靶向治療理念風行一時，但治愈者卻寥寥無幾，原因無它：腫瘤細胞的高突變率使得它們往往能避開靶向藥物的攻擊，靶向療法通常只能延長患者幾個月的生命。

　　正因為如此，腫瘤醫生們熱期待一系列新療法的問世，包括用RNA、納米顆粒、經過基因改造的病毒和細菌來殺死腫瘤細胞，以及利用我們的免疫系統，通過細胞與細胞面對面的搏斗來戰勝癌癥。英國南安普敦大學的克里斯琴·奧滕斯米爾說：“我相信，我們將擁有一系列毒副作用更小療效更好的癌癥新療法。”

　　觀察人類對抗癌癥的戰爭，很容易忽略一些我們已經取得的成果。對某些類型的癌癥，確診不再等于宣判死刑。比如，過去的幾十年中，睪丸癌的治愈率已達到90%以上，兒童癌癥的治愈率大約有80%。盡管如此，肺癌、胃癌或胰腺癌的預后卻不盡如意。而且，任何癌癥，發現越晚，情況越糟。

　　提高癌癥愈率的希望在于尋找新的治療方法，包括以下下文將要提到的幾種。這些療法目前正處于早期臨床試驗階段，也許還要經過若干年才有可能正式投入臨床。不過，只要這些方法中有一種能達到預期的效果，這都將成為自70年前化療問世以來，癌癥治療領域取得的最大進展。

免疫療法

　　在諸多抗癌新療法里，最受關注的是駕馭自身免疫系統，搜尋并摧毀癌細胞。“免疫療法”這一設想的歷史并不短，它始于19世紀90年代。當時，紐約的外科醫生威廉·科萊偶然發現，有位罹患了頸部癌癥的病人在治愈了惡心的皮膚感染后，癌癥竟然也神奇地康復了。此后幾十年，科萊“調制”出各種細菌混合物，將其注射到患者腫瘤部位，取得了一定的成功。

　　科萊可能不知道，我們的免疫系統一直在監測癌細胞。如果出現癌腫，那說明免疫系統的防御出了問題。偶爾有些患者的腫瘤會幸運地自發萎縮乃至消失，據推測，這可能是因為他們的免疫系統雖然姍姍來遲，但最終還是被癌細胞喚醒了。

　　20世紀初科萊去世，他的抗癌探索似乎也一同走向終結。但隨著人們越來越了解免疫系統，借其之力對抗癌癥的想法再次復活。事實上，我們接種疫苗以預防各種傳染病時，同樣是在人為調控免疫系統。但與注射麻疹、流感等疫苗不同，對抗癌癥的疫苗并非以防為主，而是屬于“治療性疫苗”。盡管如此，治療性疫苗對癌癥仍可充分發揮免疫系統的特異性和記憶力等特長，這種打擊只針對癌細胞，而且在注射后相當長的一段時間里，它會持續發揮效力。

模仿疫苗

　　不出所料，癌癥疫苗的研制是從模仿針對細菌和病毒的“預防性疫苗”起步的。患者被注射了某些癌細胞所特有的蛋白質，或是仍附著有蛋白質的已死亡的腫瘤細胞。在此之外，也輔以某些可向免疫系統亮起示警紅燈的化學物質。

　　過去幾十年，沿著這條路徑，數百名患者進行了臨床實驗，動物試驗更不計其數，但所有努力最終都宣告失敗。研究面臨幾大困境：一是腫瘤會發出讓免疫細胞撤退的信號，更主要的是，經過放化療，患者的免疫系統被大大削弱。此外還有一個根本性的障礙：免疫系統的兩大主要“武器”是免疫細胞和抗體，其中，能破壞癌細胞的是免疫細胞。英國南安普敦大學的克里斯琴·奧滕斯米爾說：“用蛋白質制成的疫苗更擅長誘導產生抗體，卻并不那么擅長誘導產生免疫細胞。”

　　如今，包括奧滕斯米爾的團隊在內，眾多研究小組已經將重點放在尋找方法向免疫細胞發出警報，其中原因就在于此。最常見的方法是注入編碼癌蛋白的基因，而不是直接注入癌蛋白。一旦這種DNA疫苗被注入患者體內，比如手臂肌肉，肌肉細胞就會遵照這些新的遺傳指令，源源不斷地產生蛋白質，直到抵達細胞表面。

　　當癌蛋白出現在活細胞表面（而不是自由漂浮在血液中或附著在死亡癌細胞上），就達成了激活免疫細胞的條件。目前，已經有幾種不同的DNA疫苗正在開展小規模的早期臨床試驗。

　　然而，隨著疫苗療法遲遲難以走向成熟，研究人員對另一種被稱為“過繼性免疫療法”（adoptive immunotherapy,AIT）的治療方法產生了更大的興趣。這種療法從患者身上獲取免疫細胞，然后以某種方式“處理”后，再將其送回患者體內。美國國家癌癥研究所免疫療法先驅者之一的史蒂芬·羅森伯格說：“這顯然是目前最令人振奮的方法。”

　　2010年，美國首次批準癌癥疫苗在臨床上應用。疫苗名為“Provenge”，用于治療晚期前列腺癌患者。平均下來，每位患者的生存期延長了4個月。不過，由于每例患者的治療方案都需要在實驗室中量身訂做，這導致醫療費用高達10萬美元。

　　但是，其他類型的“過繼性免疫治療”的成果更引人注目。Provenge疫苗的特殊之處在于，它從病人血液中提取的免疫細胞并不直接殺死癌細胞，而是將癌細胞的蛋白質“展示”給T細胞，讓T細胞來殺死癌細胞。

　　直接培養T細胞的方法已取得了更好的結果。其中一種技術是在手術切除的腫瘤里提取T細胞，加以培養，然后再重新注入患者體內（腫瘤中存在T細胞，表明它們已經認為腫瘤細胞是“外來入侵者”）。將T細胞療法與去除免疫抑制細胞的藥物和放療結合后，幾乎無藥可救的晚期黑色素瘤的治愈率高達40%。

　　那么，迄今為止還是不治之癥的癌癥治療領域能因此而獲得突破嗎？“免疫系統的潛力還需進一步開發，如果這種能力能被充分發掘出來，我們將有望獲得重大的突破。”奧滕斯米爾說。

新抗生素

　　我們在開發免疫系統的潛力方面也許還能做得更好。除了利用免疫系統天生的能力，我們還可以通過遺傳工程，改造一個人的T細胞，讓它攻擊癌細胞，通過將能夠識別已知癌蛋白的受體基因引入T細胞，“我們可以創造出各種全新的細胞類型”，羅森伯格說。

　　目前，最前沿的研究是將“過繼性免疫治療”與遺傳工程療法相合，至于它的效果如何，現在下結論還為時過早。到目前為止，少數與大學掛鉤的醫療中心已對幾十例絕癥患者進行了臨床試驗，部分患者的情況顯示，經過遺傳工程改造的T細胞擁有真正的癌癥治療潛力。例如，去年發表的一項研究報告指出，三分之二的白血病患者的病情出現明顯緩解。“這些都是小規模的實驗，但卻給我們帶來了令人興奮的希望。”羅森伯格說。

　　事實上，許多長期以來持懷疑態度的制藥巨頭已經準備開發免疫療法的藥物，包括葛蘭素史克、輝瑞和默克。“我個人認為，醫藥科學正處于類似于發明抗生素的時代，而新的抗生素將是免疫療法。”奧滕斯米爾說。

超級細菌療法

　　俗話說“敵人的敵人是朋友”。雖說誰也不希望致病菌進入我們的身體，但如果它們能幫我們擊退癌細胞，也許可以考慮讓它們成為我們的戰略盟友。

　　許多細菌，包括沙門氏菌和大腸桿菌，都有向腫瘤細胞轉移并在那里安家落戶的傾向，它們隱藏在腫瘤中心的低氧區，以躲避免疫系統的攻擊，同時，它們以快速分裂的腫瘤細胞的代謝物為食。和病毒療法一樣，經過基因改造的細菌也可以有針對性地向某個特定區域釋放某種毒素，“或按照你的設想進行任何活動。”愛爾蘭科克癌癥研究中心的首席研究員馬克·坦尼說。

　　雖然與病毒療法相比，這種方法目前還處于早期階段，臨床試驗案例也不多，但細菌療法確實具有某些優勢：它們比病毒更容易大批量生產，基因改造時也更容易進行控制。而且，構成腫瘤的80%并非癌細胞，而是為癌腫提供“后勤支持”的基質細胞。對基質細胞，病毒無能為力，但細菌卻可以直接攻擊。

　　2010年，坦尼在一項老鼠實驗中發現，無害的腸道細菌菌株的確能準確“命中”腫瘤，即使口服治療也有效果。坦尼表示：“益生菌這類非致病微生物的抗癌前景令人振奮。它們對人無害，因此，人體允許它們在體內自行其是，比如，直接在腫瘤內部制造抗癌藥物。”

病毒療法

　　破壞人體細胞是病毒的天性。病毒的生命循環通常表現為：感染細胞，迫使細胞產生更多病毒直到死亡，然后釋放出大量新的病毒去感染更多細胞。

　　利用這種破壞性的力量對抗癌細胞的想法，最早出現于20世紀50年代。當時，各種各樣的病毒被注射入人體腫瘤。不過，假使感染擴散，有時會導致致命的后果。

　　但今天，研究人員使用的是經過基因改造的病毒，雖然有時候這種病毒毒性更強，更為致命，但它們只會感染癌細胞。愛爾蘭科克癌癥研究中心的馬克·坦尼說：“你可以讓它們在細胞內瘋狂復制，吞噬腫瘤，殺出一條血路。”

　　目前，在研究“病毒療法（Virotherapy）”的候選名單上，至少有10組不同類型的經過基因改造的病毒。迄今為止，效果最為明顯的是利用一種皰疹病毒，將一種叫做GM-CSF的強效免疫化學物質，導入已出現轉移的黑色素瘤患者體內。在接受治療的50名患者中，有8人的腫瘤消失了。目前，多種旨在強化病毒毒性的治療方法仍處于動物研究階段，可以說，病毒治療癌癥的潛力還有待進一步挖掘。

RNA干擾療法

　　在千年之交的時候，RNA干擾療法已被人們譽為醫學發展史上的大事件。20世紀90年代發現的RNA干擾治療，代表了一種自然的細胞控制機制，RNA干擾技術為我們提供了暫時開啟和關閉單個基因的能力。按照這一癌癥治療研究項目的領先者、哈佛大學醫學院的癌癥專家茱迪·利伯曼的說法，這為癌癥治療領域“開創了一個新天地”。

　　不過，要將這一治療理念轉化為有效的藥物并非易事。這項技術涉及到合成一段能關閉特定基因的較短RNA。但是我們的細胞擅長于檢測和摧毀較短的RNA片斷，因為它們看起來很像是入侵的病毒。利伯曼說：“如何成功遞送RNA仍是一個主要的障礙。”

　　科學家正在研究各種巧妙的“分子騙局”來克服這一障礙。一種是將RNA隱藏在脂質納米顆粒中，一種名為ALN-VSP的藥物就使用了這種技術，目前正試用于治療肝癌，其目標是與腫瘤生長有關的兩種基因。在一項試驗中，37名患者中，有7人體內的腫瘤停止了生長。

　　據利伯曼估計，未來10年，首個基于RNA的癌癥藥物可進入臨床應用。她說：“從在哺乳動物細胞中發現RNA干擾藥物可能起作用到現在，實際上只過了十年左右。但令人驚訝的是，RNA干擾藥物的發展速度遠遠超過其他種類的藥物。”

納米粒子療法

　　研究小東西的科學可能成為人類的大救星。納米顆粒本身雖然并不需要具備殺死癌細胞的毒性，但它卻可以將現有化療藥物的藥效提升到一個全新的高度。

　　馬薩諸塞州波士頓布萊根婦女醫院納米醫學和生物材料研究的負責人奧米德·法羅扎德說：“從根本上改變藥物藥理學，讓我們首次以之前不可能的方式來探索生物學的奧秘。”

　　化療的問題是，它會不分敵我地殺死那些迅速分裂的細胞，無論是癌變細胞還是正常細胞。由于化療對腸道、皮膚和免疫系統產生的毒副作用，藥物劑量不得不受到限制。而如果將納米顆粒與化療結合在一起，就可以安全地使用更高劑量。那時因為與正常血管相比，納米顆粒更容易滲透進入腫瘤部位的血管，從而在腫瘤位置集聚，于是，藥物就更能對腫瘤展開有選擇性的攻擊。

　　一些傳統的化療藥物已開始用納米顆粒進行封裝。領導該項研究的法羅扎德說：“納米顆粒并非將壞藥變成好藥，而是讓好藥變成偉大的藥物。在一些低劑量藥物試驗中，我們已觀察到了非常顯著的藥效。”