作者： 徐達 邢寶才
來源：中華腫瘤雜志, 2019,41(2) : 81-85.
摘要
結直腸癌肝轉移(CRLM)的發病率近年來逐漸升高。手術切除是CRLM患者獲得長期生存的主要手段，但是只有20%的患者有手術切除的機會。通過有效的轉化治療使初診時不可切除的CRLM轉化為可切除并進行外科手術，患者的5年生存率可超過30%，顯著優于接受單純的姑息治療。因此對于初診時不可切除的患者，合理地制訂轉化治療策略使初診時不可切除的CRLM轉化為可切除，是提高CRLM患者長期生存的關鍵，但在臨床實踐中還存在不少爭議。筆者根據自身的經驗并結合既往的相關研究，分別從轉化治療的適用人群、轉化治療方案的選擇以及化療后消失病灶的認識與處理3個方面進行了探討。
近年來，結直腸癌發病率逐年升高，大約50%的結直腸癌患者會在病程中發生肝轉移。發生肝轉移后，結直腸癌患者的長期生存顯著變差[1]。目前，手術切除是結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastases, CRLM)治療的有效手段，患者的5年生存率可達到40%～50%，10年生存率可達到20%～30%[2]。但是，在初診時只有20%～30%的CRLM患者具備手術機會[3]。如果能通過有效的轉化治療，使初診時不可手術切除的患者轉化為可切除并進行外科手術，其5年生存率可超過30%，顯著優于接受單純姑息治療的患者[4]。因此，CRLM的治療策略基本上均圍繞肝轉移是否可切除進行。通過合理的轉化治療策略使初診時不可切除的肝轉移灶轉化為可切除，是提高CRLM患者長期生存的關鍵。但是對于初診時不可切除的CRLM進行轉化治療還存在不少爭議，我們根據自身的經驗并結合既往的相關研究進行了一些探討。
一、轉化治療的適用人群
歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology, ESMO)指南中對CRLM的分組，從最早2014版的0、1、2、3組分組，到后來2016版的'適合(fit)'和'不適合(unfit)'分組，都是基于肝轉移灶能否有切除或者局部治療機會來分組的[5,6]，并據此為患者設定治療目標。因此，理論上可以將CRLM患者分為3組：第1組為最早期的患者，肝轉移可切除，能夠通過手術切除獲得治愈機會；第3組為最晚期的患者，肝轉移伴有全身多發肝外轉移，這些患者即便是腫瘤縮小也沒辦法達到R0切除，只有納入晚期維持治療；第2組患者介于第1組和第3組之間，在初始治療時無手術切除機會，但是預計可以經過轉化治療使腫瘤縮小，進而手術達到R0切除或者無瘤狀態。第2組患者就是轉化治療的適用人群。這部分患者盡管理論上區分較清晰，但由于不同治療中心醫師在認識和技術上存在的差異，以及近年來提出的腫瘤學可切除概念，實際上區分逐漸模糊。對這3組患者如何正確地認識和區別，是選擇出適合轉化治療人群的關鍵。
1．第1組和第2組的區別：
這個問題的實質在于新輔助治療和轉化治療是否有嚴格的界限。可切除和不可切除是一個相對主觀的概念，在臨床實踐中并沒有明確的界限。不同的醫院和醫師對CRLM可切除的評判標準也是不一樣的。在有的醫院，部分直徑大、數目多的肝轉移灶被認為是可切除的，那么術前治療就叫新輔助治療；而有的醫院，一些直徑小、數目少的肝轉移灶被認為是不可切除的，那么術前治療就稱為轉化治療。根據New Epoc研究的結果[7]，2016版美國國家綜合癌癥網(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南中刪除了新輔助化療聯合靶向治療的推薦，這實際上就陷入了一個自相矛盾的境地。認為腫瘤雖然負荷大但是可切除的醫院，新輔助治療應用靶向藥物不符合NCCN指南的要求，可實際上這種情況需要聯合靶向藥物增加腫瘤的客觀緩解率。相反，認為腫瘤負荷小但不可切除的醫院，應用靶向治療符合治療規范，可實際上這種情況行簡單的肝轉移灶切除即可達到根治效果，并不需要聯合靶向治療。因此，從這個角度講，對于不是很明確是否可切除的CRLM病灶，新輔助治療和轉化治療并沒有嚴格的界限。
2．第2組和第3組的區別：
這個問題的關鍵在于明確非寡轉移不可切除CRLM患者的治療目標，以及手術切除后患者是否有生存獲益。Allard等[8]對LiverMetSurvey數據庫中529例轉移灶≥10個的CRLM患者進行分析顯示，轉移灶≥10個的患者長期生存比轉移灶<10個的患者差，但手術切除后的5年生存率仍達到30%，遠優于姑息化療。我院的數據亦顯示，有6～10個肝轉移灶和有1～5個肝轉移灶的CRLM患者手術切除后的中位生存時間分別為43和33個月，差異無統計學意義(P＝0.081)，>10個轉移灶的患者長期生存盡管比≤10個轉移灶的患者差，但中位生存時間也能達到23個月[9]。
對于肝轉移合并肝外轉移的非寡轉移患者，應該選擇轉化治療還是維持治療呢？CRLM常見的肝外轉移部位包括肺、腹膜、肝門淋巴結。其中合并肺轉移的CRLM患者約占肝外轉移患者的25%～50%。一項薈萃分析結果顯示，合并肺轉移的CRLM患者接受肝肺轉移根治切除后3年生存率為58%，5年生存率為26%[10]。Leung等[11]報道，合并肺轉移的CRLM患者根治切除后5年生存率可達到32%。美國MD Anderson的資料顯示，盡管合并肺轉移的CRLM患者單純切除肝轉移后生存差于肝肺轉移均切除者，但仍優于肝肺轉移均不切除者[12]。因此，對于合并肺轉移的CRLM患者還是應該積極處理，爭取治愈機會。合并腹膜轉移的患者約占CRLM肝外轉移患者的12%～15%。合并腹膜轉移的CRLM患者，手術切除后的3年生存率為37%，5年生存率為17%，表明合并腹膜轉移的CRLM患者通過全身系統治療和局部治療，能有明顯的生存獲益[11,13]。合并肝門淋巴結轉移的患者約占肝外轉移CRLM患者的20%～30%。有研究顯示，肝門淋巴結轉移不是原發灶的直接轉移，而是腫瘤轉移到肝臟以后通過淋巴系統發生的再轉移[14]。肝門淋巴結轉移往往提示CRLM患者的生物學行為較差，且易合并其他部位的多發轉移，所以早期的共識并不推薦對合并肝門淋巴結轉移的患者進行積極的局部治療[15]。但近年來隨著腫瘤全身治療的發展以及外科技術的進步，合并肝門淋巴結轉移的患者手術切除后的5年生存率也能達到15%左右[16,17]。美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)的學者通過分析219例結直腸癌合并肝外轉移患者長期生存的危險因素，建立了一個肝外轉移的評分體系：肝轉移最大徑>3 cm、肝轉移數目>5個、肝外轉移位于后腹膜或者多發肝外轉移這3個因素是影響患者預后的獨立危險因素，將這3個因素分別定為1分，不同分值的患者預后存在明顯差異。如果不存在上述3個因素，根治術后患者的5年生存率可達到43%，對于這部分患者應該積極地進行手術；如果存在上述3個因素，沒有患者能存活超過5年，中位生存時間為23.8個月，對于這部分患者則應該慎重選擇手術[11]。這個評分系統可以作為結直腸癌肝外轉移是否進行積極處理的一個參考手段。
因此，對于CRLM患者，轉化治療和姑息治療之間實際上也沒有清晰的界限。盡管非寡轉移患者預后可能比寡轉移患者差，但手術切除肝轉移灶患者的預后還是要優于維持治療。在全身治療有效手段越來越發達的今天，我們不應該因為初診時肝轉移灶數目多或者合并肝外轉移就輕易放棄對CRLM患者行根治治療的機會，而應該首先給患者積極的全身治療，根據治療效果，決定下一步治療策略。
二、轉化治療方案的選擇
轉化治療的目的就是使腫瘤縮小從而獲得局部治療機會。CRLM的切除率與轉化治療的有效率呈正相關，轉化治療方案的有效率越高，CRLM的手術切除率也越高，患者獲得治愈的可能性也越大[18]。那么一線治療應該如何選擇轉化治療方案呢？2012年歐洲的診療共識中提到，化療聯合靶向治療的有效率更高，CRLM由不可切除轉化為可切除的時間更短，獲得切除的可能性更大[4]。一項薈萃分析顯示，化療聯合靶向治療有更高的客觀緩解率(objective response rate, ORR)[19]。Imai等[20]報道，CRLM手術切除后早期復發(術后8個月內)的患者預后較差，而術前治療未聯合靶向治療是術后出現早期復發的獨立危險因素，此類患者預后比術前治療聯合靶向治療的患者差。因此，化療聯合靶向治療有助于減少手術后的早期復發，延長患者的生存時間。
如果轉化化療聯合靶向治療，是選擇兩藥化療的FOLFOX/FOLFIRI方案，還是三藥化療的FOLFOXIRI方案呢？TRIBE研究結果顯示，FOLFOXIRI方案＋貝伐珠單抗(bevacizumab, BEV)治療CRLM的ORR達65.1%，明顯優于FOLFOX/FOLFIRI方案＋BEV[21]。而OLIVIA研究結果顯示，FOLFOXIRI方案＋BEV治療CRLM的ORR達81%，切除率達25%，亦優于FOLFOX/FOLFIRI方案＋BEV[22]。一項薈萃分析顯示，FOLFOXIRI方案聯合BEV治療CRLM的ORR為69%，R0切除率為28.1%[23]。那是不是所有患者都應該選擇FOLFOXIRI方案呢？FIRE-3研究和calgb/swog 80405研究結果顯示，FOLFOX/FOLFIRI方案＋西妥昔單抗(cetuximab, CET)治療左半結腸Ras野生型CRLM的ORR達到68.8%和69.4%，接近FOLFOXIRI方案＋BEV，但不良反應卻大大降低[24,25]。因此，左半結腸Ras野生型CRLM患者可選擇不良反應輕且ORR接近FOLFOXIRI方案的FOLFOX/FOLFIRI方案聯合CET進行轉化治療。右半結腸Ras突變型CRLM患者的預后相對較差，更傾向于采用FOLFOXIRI方案＋BEV進行轉化治療。左半結腸Ras突變型和右半結腸Ras野生型CRLM患者轉化治療方案的選擇，還需要考慮腫瘤負荷的因素，也就是需要肝臟外科醫師估計初診時肝轉移的狀況到可切除的差距，評價轉化的難度。如果腫瘤負荷小，預計患者轉化為可切除的難度小，采用FOLFOX/FOLFIRI方案化療＋靶向治療可能就可以滿足要求。如果腫瘤負荷很大，預計患者轉化為可切除的難度大，就需要FOLFOXIRI方案化療＋靶向治療。另外，還需要結合患者的實際情況綜合考慮患者的年齡、一般身體狀況是否適合接受強力化療方案，患者是否存在BRAF突變，患者的經濟狀況以及社會因素等。對于經濟狀況不好但是身體狀況好的患者，可以嘗試單純FOLFOXIRI方案化療。需要強調的是，在進行轉化治療前一定要評估原發灶是否存在發生梗阻或者出血的風險，因為聯合BEV靶向治療，需要治療后6周才能進行手術，一旦原發灶出現梗阻或出血會使外科醫師陷入被動境地。因此，若患者相關風險較高，單純FOLFOXIRI方案化療或FOLFOX/FOLFIRI方案化療＋CET是更穩妥的選擇。
三、化療后消失病灶的認識與處理
CRLM的切除率與接受治療后的有效率呈正相關。有效率越高，手術切除率就越高，患者獲得治愈的可能性就越大[18]。轉化治療的CRLM病灶常多發，大小不一。轉化治療后小病灶可在影像學上消失，達到臨床完全緩解，但是臨床完全緩解并不等于病理完全緩解。早期研究結果顯示，肝轉移灶臨床完全緩解真正成為病理完全緩解的比例只有10%～20%，大部分病灶會在后續隨訪過程中再出現[26]。可見，經過轉化治療后病灶在影像學上消失，這一變化使后續的外科治療復雜化。在早期，學者們認為在化療時應盡量避免病灶在影像學上消失，但近年來這種認識有所改變。一方面，影像學手段和技術的進步使小肝轉移灶(直徑<5 mm)的檢出率明顯增加，減少了原來由于影像學發現不了而被誤認為是影像學消失的病灶，假陰性率大大降低。另一方面，隨著FOLFOXIRI方案化療、肝動脈灌注化療和靶向治療的出現，臨床完全緩解真正成為病理完全緩解病灶的比例明顯提高。最近的研究顯示，這個比例達到了40%～60% [27,28]。一些多發肝轉移患者，可能不化療至部分肝轉移灶消失就不能獲得根治機會。對于這部分患者，應該通過積極的轉化治療為患者爭取到R0切除的機會，以延長患者的生存時間。即便消失的病灶在后續隨訪中再次出現，還可以通過其他局部治療手段進行處理。有研究顯示，肝轉移灶小(直徑<1 cm)、多發(>5個)且癌胚抗原水平低(<20 μmo/L)的患者，病灶化療后影像學上消失更容易是病理完全緩解[26]。對于這些患者，在制訂轉化治療策略時更應該引入消失病灶的理念。當然，對于有機會切除所有病灶的患者還是應該避免出現化療后的病灶消失。
總之，CRLM是一種生物學行為極其特殊的疾病。隨著全身治療的廣泛開展以及有效性的提高，適合轉化治療的人群在不斷增大。對不可切除CRLM患者進行轉化治療，應該在初診時對患者進行充分而全面的評價，根據評價結果制訂治療策略。轉化治療的一線方案選擇應該從注重FOLFOX/FOLFIRI方案化療＋靶向治療向FOLFOXIRI方案化療＋靶向治療轉變，但是在選擇FOLFOXIRI方案化療時應該平衡好有效性與不良反應的關系。對化療后病灶消失的問題，應該客觀地看待，科學地處理。
