mTOR信號通路，是一條非常復雜的信號通路，牽扯到十幾個重要的關鍵基因，并由于與其他信號通路相互交織成網(wǎng)站。該信號通路的異常激活，在多種癌癥中非常常見。
上面這個圖太復雜，但已經(jīng)是簡化的不能在簡化的mTOR信號通路圖了。不需要大家看得懂，只要大家對這個圖中出現(xiàn)的蛋白質的名字（各種奇怪的英文和數(shù)字的混合體）留個印象：PI3K、AKT、LKB1、AMPK、TSC1/2、4E-BP1、S6K1、PTEN等，萬一哪天自己的基因檢測報告到出現(xiàn)了上述蛋白質對應的基因的名字，沒準你就有救了！
截止目前，PI3K對應的基因PIK3CA，AKT對應的基因AKT，TSC1/2對應的基因TSC1/2、PTEN對應的基因，如果發(fā)生驅動突變，均提示患者可能對mTOR抑制劑（比如，已在大陸上市的依維莫司）敏感。
最近，科學家又陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)，如果LKB1對應的基因STK11發(fā)生了功能失活性突變，也預示著病人可能對依維莫司敏感。
?有多人不理解，為啥STK11這個基因對應的蛋白不叫STK11，而叫LKB1呢，這是因為當初有獨立的研究小組，一部分人發(fā)現(xiàn)了這個基因，命名為STK11，另一部分人率先發(fā)現(xiàn)了這個蛋白質，命名為LKB1，最后猛然一天，學術界恍然大悟STK11這個基因指導合成的蛋白質就是LKB1嘛，但是已經(jīng)叫順口了，就不再改來改去了。
比如，現(xiàn)在異常火熱的PD-L1，這是歐美和日本人的教法；最初發(fā)現(xiàn)這個蛋白質的是一個咱們大名鼎鼎的華人教授，咚咚腫瘤科的首席科學顧問，陳列平教授，陳教授其實最初定的名字是B7-H1。你如果去看陳教授發(fā)表的論文或者他的演講等，還時不時提到B7-H1。只是這個名字比較難記，又因為這個蛋白質是與PD-1配合的，叫PD-L1似乎更順理成章，因此學術圈更多的教授還是接受了PD-L1這個名字。
繞遠了，說回來。STK11突變（意味著對應的蛋白LKB1發(fā)生變異），就有可能激活mTOR信號通路，促進癌細胞的增殖和轉移，提示病人對依維莫司可能敏感。以下就是一個由美國馬薩諸塞州的Juliann Chmielecki博士發(fā)表在《Cold Spring Harb Mol Case Stud》雜志上的真實案例。
一位1997年確診早期乳腺癌，接受了手術、化療、內(nèi)分泌治療的女性患者，2009年首次出現(xiàn)肝臟轉移，此后又接受了多種常見的化療、放療、內(nèi)分泌治療，到2014年肝臟轉移進展并出現(xiàn)骨轉移。患者進行了穿刺活檢，并送了基因檢測（檢測公司：Foundation Medicine，和咚咚腫瘤科有合作關系），結果提示攜帶有STK11基因F354L突變，這個突變雖然意義未明，但是高度懷疑是致癌突變。
在2014年8月，患者?開始按照醫(yī)生的建議，服用內(nèi)分泌治療藥物依西美坦，同時聯(lián)合mTOR抑制劑依維莫司。除了皮疹外，患者的副作用輕微。用藥后，患者腫瘤逐步緩解，最終達到了接近完全緩解的狀態(tài)，腫瘤標志物也全面恢復正常。目前，患者已經(jīng)保持了這種幾乎無瘤的狀態(tài)，超過14個月。
下圖是用藥前后的PET-CT圖像，A圖中黃色發(fā)亮的地方，都是腫瘤。B圖中已經(jīng)基本完全看不見。
STK11突變可不是一個少見的突變，根據(jù)國際腫瘤遺傳學聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，這個突?變在17%的肺腺癌、5%的肝內(nèi)膽管癌、2%的肺鱗癌中都有；而在乳腺癌中，大約占0.5%。其他腫瘤暫時沒有大數(shù)據(jù)，無法計算陽性率，但是也不是一定沒有這個突變。SKT11突變的垂體瘤，就被報道過對依維莫司非常敏感。
快回家翻一翻基因檢測報告，是不是有這個突變？！
參考文獻：
[1]Exceptional durable response to everolimus in a patient with biphenotypic breast cancer harboring an STK11 variant. 2017 Cold Spring Harb Mol Case Stud 3: a000778
[2]Shaw RJ, Bardeesy N, Manning BD, Lopez L, Kosmatka M, DePinho RA, Cantley LC. 2004. The LKB1 tumor suppressor negatively regulates mTOR signaling. Cancer Cell 6: 91–99
[3]The Cancer Genome Atlas Research Network. 2012. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature 489: 519–525.
[4]The Cancer Genome Atlas Research Network. 2014. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 511: 543–550.
