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今天第十五期，我們來聊聊CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中的應用。
文| 菠蘿
最近大家都在談免疫藥物，其實靶向藥物也取得了很大的進步，預計到2022年，全球銷售額最高的前6名抗腫瘤藥中，3個是免疫藥，3個是靶向藥物，平分天下。
其中最熱門的靶向藥之一，就是CDK4/6抑制劑。
顧名思義，CDK4/6抑制劑是針對CDK4和CDK6兩個蛋白的靶向藥物。
CDK4/6是對細胞生長非常重要的基因，控制著“細胞周期”。“細胞周期”是指細胞完成分裂，包括DNA復制的整個過程。對于癌細胞來說，經過一個細胞周期，一個壞細胞就變成了倆壞細胞。
研究發現，很多癌細胞非常依賴CDK4/6，就像汽車跑需要發動機一樣。如果沒有這倆蛋白，這些癌細胞無法正常生長，甚至可能會死亡，因此開發針對它們的靶向藥物成為很多藥廠的重點項目。
有些公司成功了！
目前已經有三個這類藥物上市，Palbociclib（哌柏西利，商品名：愛博新）已經率先在中國上市，而另外兩個Ribociclib和Abemaciclib也在歐美上市了。
從生物學和試驗數據看，這類藥物最終有機會幫助多種腫瘤患者。但目前在臨床上數據最多，前景最明朗的，還是針對乳腺癌，準確來說，是激素受體陽性而HER2陰性（HR HER2-）的乳腺癌。
這類乳腺癌是最常見的一種，占了所有乳腺癌的70%以上。在這些患者中，CDK4/6抑制劑輔助內分泌治療，展現了比以往更好的療效。
為啥CDK4/6抑制劑在HR 乳腺癌里效果好呢？
這背后的生物學有點復雜，咱們試試捋一下。
剛才說了，在癌細胞中，CDK4/6就像發動機，推動著細胞生長。但車要跑起來，光有發動機不行，還得有汽油。
如果CDK4/6是發動機，那細胞內的汽油是啥？是一類叫Cyclin的蛋白，其中最重要的是CyclinD。在CyclinD蛋白水平很低的時候，CDK4/6蛋白沒啥活性，癌細胞也不會快速分裂。而一旦CDK4/6蛋白結合了CyclinD蛋白，就像發動機有了油，被真正啟動，從而推動癌細胞生長。
這和HR 乳腺癌有啥關系呢？
因為HR 乳腺癌特別依賴CDK4/6這個發動機！
上一篇文章講過，內分泌療法對HR 乳腺癌效果比較好，其中重要機理之一就是內分泌療法能降低CyclinD的表達，從而調低CDK4/6活性！
如果有靶向藥物直接抑制CDK4/6，就能配合內分泌療法，形成上下夾擊之勢（內分泌療法控制CyclinD，而靶向藥物控制CDK4/6），進一步阻斷這個信號，從而誘導癌細胞停止生長。
畫個圖就清楚一些了。
這個理論已經被臨床試驗所證實了。
比如，在用于一線治療的時候，和安慰劑相比，哌柏西利配合內分泌藥物來曲唑，把患者的無進展生存期從14.5個月提高到了24.8個月，整整增加了10個月以上。
同時，哌柏西利 來曲唑的有效率也更高，疾病控制率超過84%，其中約有55%的患者腫瘤顯著縮小。相比而言，對照組的疾病控制率是71%，腫瘤縮小比例是44%。
另一個重要發現，是通過分析，研究者發現CDK4/6抑制劑對這類乳腺癌是廣泛有效的。
無論患者身體狀況如何，無論年齡如何，無論以前是否接受過化療，在使用來曲唑治療的時候加入哌柏西利都能有所幫助。
CDK4/6抑制劑用于二線治療也有效果。
雖然HR 乳腺癌患者對一線內分泌治療響應不錯，但一段時間以后可能出現耐藥。這些耐藥的癌細胞經常是因為找到了別的途徑，包括新的基因突變，來繞過藥物的抑制作用。
這時候就需要換二線治療了。
最常用的二線治療藥物之一是氟維司群，一種作用機理相對特別的內分泌藥物。一部分患者會響應這個藥物，但整體效果依然不夠理想，患者中位無進展生存期通常不到4個月。
咋辦呢？
研究發現，很多耐藥的乳腺癌細胞依然依賴CDK4/6！于是很自然的，科學家開始嘗試把CDK4/6抑制劑加入二線治療。
確實有進步。
在三期大型雙盲臨床試驗中，和對照組（安慰劑 氟維司群）相比，哌柏西利 氟維司群把患者的無進展生存期從3.8個月提高到了9.2個月，翻了超過一倍。
疾病控制率哌柏西利 氟維司群是34%，對照組是19%。
當然，這數據看起來沒有一線治療的時候漂亮，因為我們對付的是已經對很多藥物耐藥的患者。這時的癌細胞已經進化，非常難搞。
和一線治療情況類似，這種情況下哌柏西利依然是廣泛有效的。無論患者年齡如何，無論癌細胞轉移到哪里，無論以前是否接受過化療，無論以前使用過多少藥物，在使用氟維司群的時候加入哌柏西利都能有所幫助。
所以，無論是用于一線還是二線治療， CDK4/6抑制劑的價值都被大規模臨床試驗所驗證，毫無疑問會改變HR 乳腺癌患者的標準治療方案。
當然，CDK4/6抑制劑也是有副作用的。比如可能降低白細胞數量，還有可能出現乏力，腹瀉等。但這些副作用通常并不特別嚴重，而且是可逆的。發現問題后，及時減少藥物劑量或暫時停藥，就可以恢復正常。
任何抗癌治療都是風險和受益的平衡。目前數據顯示，HR 乳腺癌患者使用CDK4/6抑制劑，是利大于弊的。
哌柏西利聯合來曲唑 VS安慰劑聯合來曲唑
但CDK4/6抑制劑的未來舞臺可不只是乳腺癌。
從生物學上講，很多其它癌細胞的生長也都離不開CDK4/6。目前很多臨床試驗正在測試CDK4/6抑制劑在其它腫瘤類型里的效果。有些已經開始看到積極結果，包括脂肪肉瘤（尤其是CDK4基因擴增亞型），套細胞淋巴瘤（尤其是CCND1基因易位亞型），非小細胞肺癌（尤其是KRAS突變亞型）等。
目前的難點，在于藥物對不同患者的效果差異特別大。比如，在脂肪肉瘤試驗中，多數患者并不響應，但有一位患者的腫瘤卻完全消失了！
下一步的研究重點，就是如何尋找生物標記物，來預測靶向藥對哪些患者效果最好。
新藥層出不窮，一定會有越來越多癌癥被變成慢性病。
致敬生命！
參考文獻：
1.Palbociclib and Letrozole in AdvancedBreast Cancer. N Engl J Med 2016; 375:1925-1936
2.Palbociclib in Hormone-Receptor–PositiveAdvanced Breast Cancer. N Engl J Med 2015; 373:209-219.
3.Progression-Free Survival Among PatientsWith Well-Differentiated or Dedifferentiated Liposarcoma Treated With CDK4Inhibitor Palbociclib. AMA Oncol. 2016;2(7):937-940.
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測試題#15：
問題：HER2有三個表親（同一家族的蛋白），除了HER3和HER4，下面哪個常見癌癥相關基因也屬于它的表親？
A：c-MET
B：EGFR
C：ALK
D：NTRK
