小張今年30歲。
作為健身教練的他，每天鍛煉、飲食健康，同時也沒有抽煙喝酒之類的不良嗜好。
除了職業原因不得不晚睡，加上鼻炎造成的睡眠不佳，他并沒有其他明顯的不適。
然而，有一些事情，卻一直讓他感覺到困惑。
作為健身教練，舉鐵自然是家常便飯。
然而，在舉大重量時，小張時常會有大腦充血的感覺——用他的話來說就是，腦袋像是要炸開了。
另一件可能與此有關的事情是，小張發現自己完全喝不了酒——只要一喝酒，就會頭痛且渾身難受。
在健身教練的圈子里，大家聚餐喝點酒本是平常事。
但因為對酒精的極度不耐受，小張一直以來都是拒絕飲酒的。
在以往，小張都沒有細想這些事。
但一次，在和一位懂營養的學員交流時，聊到了關于中風的話題，小張這才開始回憶起家族中發生的那些事。
小張的祖籍是在四川，他家里人的身材普遍精瘦，并且血脂也不高。
但即便是這樣，他的好幾位直系家族成員，有出現過猝死或中風的狀況——其中有一位在很年輕時就出現了歪嘴。
這令他感到非常不解，為什么家里人明明沒有肥胖的困擾，但卻依舊無法擺脫中風的詛咒。
因為存在家族心血管疾病史，加上自己也有一些相關的癥狀，在那位學員的建議下，小張去醫院做了詳盡的體檢，體檢項目中包含了血清同型半胱氨酸這一心血管疾病風險的指標。
當檢查結果出來后，大家都被小張的血同數值給驚到了。
醫院給出的血同標準是0~15μmol/L。
而小張的血同水平高達78.9μmol/L，超出了標準值上限的420%。
要知道，醫院里給出的標準，其實就已經是過于寬松了的。
血同數值超過10umol/L就足以增加疾病的風險，而78.9umol/L這么高的數值，顯然需要引起高度的警惕。
高血同是心血管疾病的獨立風險因素。
過高的血同水平，會造成血管內皮細胞的損傷，誘導血管炎癥，并促進血栓因子的形成。
小張舉鐵時的“大腦充血感”，可能就和血栓因子引起的血液黏稠有關。
并且，血同升高，往往意味著葉酸代謝存在問題。
而酒精的攝入，會進一步地抑制葉酸的吸收和轉化——這可能是引起小張酒后不適的一個原因。
生活習慣基本健康的小張，存在有如此高的血同數值，這不得不讓人考慮是基因方面存在問題。
隨后，他進行了基因的檢測。
果不其然，他的葉酸代謝基因MTHFR C677T位點存在有純合突變。
而這一突變，會嚴重影響到“活性葉酸”的生成，從而升高血同的水平。
基因是具有遺傳性的。
而我們可以推測，小張的家族成員可能也攜帶有類似的基因突變。
這也許就是，他們明明身材精瘦，但卻仍然會遭受中風的原因。
說到這，我們就來看下，什么是MTHFR基因，它和同型半胱氨酸有怎樣的關系，以及如果存在這一基因的突變，我們能做些什么。
1.MTHFR與葉酸代謝
MTHFR，全稱叫亞甲基四氫葉酸還原酶，它是葉酸代謝過程中的一種關鍵酶。
對于葉酸，你一定不會陌生。
我們都知道，準媽媽們會被建議補充葉酸。
而葉酸的補充，能夠預防胎兒的發育異常，并防止新生兒出現神經管缺陷的畸形。
但作為一種必需的維生素，葉酸遠不止是媽媽和寶寶需要。
DNA的合成、甲基化供體的生成、以及許多氨基酸的代謝，都依賴于葉酸的參與。
而葉酸的缺乏，會增加心血管疾病、認知功能障礙和某些癌癥的風險。
在嚴重缺乏時，還會造成巨幼紅細胞性貧血，引起疲勞氣短和無力的癥狀。
我們從食物中攝入的葉酸，其實并無法被人體直接利用。
葉酸在進入人體后，需要進行一系列的生物轉化，才能成為具有生物活性的原料。
我們吃下去的葉酸，首先會被轉化為5, 10-亞甲基四氫葉酸。
5, 10-亞甲基四氫葉酸，能夠作為DNA合成的原料，它能夠完成葉酸對人體健康的部分使命。
但到這一步，依然是不夠的。
我們需要讓一部分的5, 10-亞甲基四氫葉酸，轉化為5-甲基四氫葉酸。
5-甲基四氫葉酸，常被人們稱為“活性葉酸”。
它能夠幫助人體代謝掉過多的同型半胱氨酸，防止過高的血同對人體產生負面影響。
同時，它也能促進S–腺苷甲硫氨酸的合成——這是調控基因表達所必需的甲基化原料。
如果活性葉酸不夠，將會出現兩大災難。
第一，血同飆升，心腦血管疾病風險增加。
第二，甲基化異常，這可能會增加慢性肝病、慢性疲勞綜合征、抑郁癥、自閉癥、不孕不育、癌癥等多種疾病的發病風險。
然而，在5, 10-亞甲基四氫葉酸轉化為活性葉酸的路上，依賴的是MTHFR這一關鍵的酶。
如果MTHFR酶活性不夠，那么活性葉酸就無法順利生成。
活性葉酸不足，各種慢性疾病也都將找上門來。
2.MTHFR突變與酶的活性
造成MTHFR酶活性缺乏的原因，主要在于基因突變。
MTHFR基因677位置（rs1801133）上的C->T的突變是最為關鍵的。
MTHFR，C677T，如果存在的是雜合突變，也就是兩條染色體上只有一條上的基因出現了從C到T的突變，那么MTHFR的酶活性就預計會降低33%。
而如果C677T出現的是雜合突變，也就是兩條染色體上的同一點位，都出現了從C到T的突變，那么MTHFR的酶活性就會預計降低75%。
除了C677T的突變之外，MTHFR的A1298C的突變也在一定程度上會影響到MTHFR酶的活性。
當同時存在C677T和A1298C的突變時，對酶活性降低的影響也將是疊加性的。
不幸的是，在中國人群中，MTHFR的突變并不少見。[R]
2016年的一項納入92277中國人的薈萃分析表明，在中國人群中，MTHFR 677點位，T等位基因的頻率高達42%，而677點位純合突變TT的比例也多達23%——相當于是說，每5個中國人中，就有1人的MTHFR的酶活性受到了較為嚴重的影響。
至于A1298C的突變，在1298點位上的C等位基因的頻率為20%，純合突變CC的比例則為5%。
總得來說，MTHFR酶活性的降低，在中國人群中是普遍存在的，而至少有1/5的人，可能存在較為嚴重的酶活性下降。
并且，中國人群的MTHFR的突變，存在有明顯的地區傾向。
從南到北，MTHFR C677T的突變依次增加。
比如，在廣西，C677T純合突變TT型的人僅占5%（T等位基因占比17%）；
到了安徽，C677T的純合突變比例上升到了12%（T等位基因占比32%）；
而到了山東，C677T的純合突變比例則升高到了39%（T等位基因占比62%）——差不多每3個山東人中，就有1人可能存在MTHFR酶活性的顯著嚴重下降。
3.MTHFR突變與疾病
① MTHFR與心血管疾病
我們在前面已經提到，MTHFR酶活性的下降，可能造成血同的升高。
而研究表明，在中國人群中，北方人群的高血同的比例恰恰是最高的——高達34.3%；
其次是中部地區，高血同的比例有21%；
相比之下，南方地區的高血同水平僅為16%。
前面已經提到，高血同是心血管疾病的獨立風險因素。
所以我們應該可以預想的是，由基因的南北差異帶來的高血同的南北差異，可能會被進一步地傳導到心血管疾病的患病率上。
2020年的一項納入983476中國人群的研究表明，中國人群的心血管疾病的患病率，確實存在顯著的地理差異。
東北地區的患病率是最高的，高達12.6%，北方地區是11.1%，相比之下，南方地區只有8.0%。
具體到中風的發病率，也同樣是北高于南。[R]
中國北方的年中風發病率，是中國東南地區的2.3倍；
而因中風引起的死亡率，則是中國南方的2.4倍。
從基因突變，到高血同；從高血同，再到更高的心血管疾病和中風的發病風險。
在這里，我們能夠看到從基因到疾病的層層傳導。
但MTHFR突變所影響到的，卻遠不止心血管相關的問題。
② MTHFR與不孕不育
不少準媽媽可能都被建議過進行MTHFR的基因檢測。
許多研究都已經表明，MTHFR的突變，包括C677T和A1298C的突變，都會顯著增加包含習慣性流產在內的孕期不良事件的風險。[R] [R] [R]
我們說過，葉酸是合成DNA所需的原料之一。
而在孕期，胎兒、胎盤和母體的組織都在進行快速的細胞分裂，因而對葉酸的需求會大大地增加。
并且健康的胚胎發育，取決于胎盤對營養的良好運輸。
而胎盤中血管的微循環，對于營養成分的輸送是至關重要的。
然而，如果存在有MTHFR突變，并且又沒能夠得到足夠的葉酸補充，就容易出現孕期的高血同。
過高的血同就會抑制胎盤中的血管新生，并增加血栓形成的風險。
并且高血同本身對于胚胎而言就是具有毒性的。
這也就是為什么存在MTHFR突變的孕婦，會更容易出現各種孕期不良事件。
然而，MTHFR能夠影響的，不僅僅是女性的生育。
要知道，有超過一半的生育問題來自于男方這邊。
2019年的一項綜述研究表明，在亞洲男性中，MTHFR C677T和A1298C的突變，均會增加男性不孕不育的風險。[R]
而與此同時，干預性的研究表明，給MTHFR 677 TT突變的少精癥男性補充葉酸，能夠顯著改善精子質量和孕期結局。[R]
因此，對于備孕的人群而言，不管準爸爸還是準媽媽，都需要關注MTHFR這一葉酸代謝的基因。
③ MTHFR與抑郁癥
我們再來看MTHFR對精神疾病的影響。
對膳食補充劑有過鉆研的朋友，可能了解過S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）這一補劑。
這種補充劑，常被用于抑郁癥的輔助治療，并且在臨床試驗中表現出了比較好的效果，甚至有時和三環類的抗抑郁藥物相當。
為什么SAMe會對抑郁癥有幫助？
我們前面已經提到過，SAMe這種物質，它是人體能自己合成的，而它就是葉酸循環代謝中的一個重要的目標產物。
補SAMe有效，表明抑郁癥人群可能存在SAMe的缺乏。
那為什么會存在SAMe的缺乏？人體不是能自己合成嗎？
如果往上游看，我們不難發現問題的原因，答案會和“葉酸循環受阻”有關。
現代醫學普遍認為，抑郁癥的發病，受到基因和環境因素的共同影響。
在前面我們知道了，基因上存在MTHFR的突變，會嚴重影響到葉酸的代謝循環。
而2013年的一項納入4992例抑郁癥患者和17082例健康人群的薈萃分析表明，MTHFR C677T的突變會顯著增加抑郁癥的患病風險。[R]
對細分人群的研究發現，這種影響在亞洲人群中要尤其顯著。
在環境因素方面，童年的創傷性經歷是抑郁癥發病的一個重要風險因素。
對于已經存在抑郁癥的人群而言，MTHFR的突變和創傷童年經歷會共同影響到抑郁癥的復發。
如果說創傷性的童年經歷是引起抑郁癥復發的導火索，那么MTHFR的突變就是火上澆油的那壺油。
一項對抑郁癥人群進行長達5.5年的隨訪研究發現，同時存在MTHFR突變和童年創傷經歷的人是最容易復發的。
所以，抑郁癥從來不是想開點就能好，也不是吃點藥就足夠的。
基因層面的問題，以及上游的營養代謝問題，都是我們需要關注的重點。
除了影響心血管疾病、妊娠結局、精神疾病，MTHFR突變還在其他的一些疾病中起著影響作用。
比如，MTHFR C677T的突變，會增加結直腸癌和胰腺癌的風險。[R] [R]
而MTHFR A1298C的突變，則和青光眼的發病風險增加相關。[R]
我們可以看到，MTHFR基因的突變，對于健康的影響是相當廣泛的。
那么，如果存在這一基因的突變，我們又要如何應對這一基因上的缺陷呢？
4.MTHFR突變的應對方案
MTHFR突變的情況并不罕見，而已有許多證據表明MTHFR的突變與許多疾病相關聯。
所幸的是，根據現有的研究，我們已經有了比較好的應對方案。
1.完善檢查
如果你存在有MTHFR突變，首先要做的，就是完善血清同型半胱氨酸的檢查——如果可能，最好還能加上血清葉酸、B12和甲基丙二酸的檢測。
醫院里給出的血同的正常上限通常是15μmol/L。
但研究表明，當血同水平超過9.8μmol/L，全因死亡率就會顯著增加。[R]
根據《H型高血壓診斷與治療專家共識》，理想的血同水平應當在10umol/L以下——這一標準會是更為合理的。
對于MTHFR突變且伴隨血同升高的情況，許多地方會推薦補充大劑量的葉酸（比如800mcg）。
但我們需要知道的是，市面上的葉酸大多是Folic acid這種人造形式的。
盡管大劑量補充人造葉酸，確實能降低一些疾病的風險，然而，對于許多MTHFR突變的人群，它的效果是不夠好的。
更重要的是，過量補人造葉酸可能有害。
人造葉酸本身并不具備生理活性。
在大劑量補充時，因為轉化受限，會造成過量的無活性葉酸在血液中堆積。
這種人造葉酸過度堆積的情況，被認為可能對免疫系統造成負面影響。
因此，對于MTHFR突變伴隨血同升高的人群，補充5-甲基四氫葉酸，也就是所謂的活性葉酸，應當是更為理想的。
根據嚴重程度的不同，可以每日補充400mg-800mg不等的劑量。
但需要注意的是，超過1mg的葉酸的補充可能會掩蓋維生素B12的缺乏。
這也是為什么我們建議在檢測血同的同時，最好能加上維生素B12和甲基丙二酸的檢測——后兩者能幫助判斷是否存在維生素B12的缺乏。
除了補充葉酸，葉酸代謝循環的通暢，還依賴于其他的輔助因子，包括維生素B12、維生素B6、維生素B2、維生素B3和鋅。
因此，在補充葉酸的同時，配合上劑量適宜的B族和鋅，將能取得更為理想的效果。
在降血同這件事情上，除了葉酸這條路徑，還有甜菜堿這條路徑能夠利用。
對于血同升高的情況，可以根據需求每日補充1-3g的甜菜堿，必要時可以用到每日6g的劑量。
2.MTHFR支持飲食
除了針對性的營養補充，飲食上的優化會是更為基礎的工作。
這意味著，要攝入足夠的富含葉酸和甜菜堿的食物。
葉酸含量豐富的食物包括：豆類、甜菜、動物內臟、蛋黃、蘆筍、綠葉蔬菜、西蘭花和牛油果；
甜菜堿含量豐富的食物包括：菠菜、甜菜、蝦、魷魚、章魚、貝類、藜麥、枸杞；
因為膽堿能夠在人體中轉化為甜菜堿，所以你還可以多攝入一些膽堿含量豐富的食物，包括雞蛋、動物肝臟、腦花、魚子醬和瘦肉。
同時，甘氨酸能夠促進血同的轉化，從而減少身體的葉酸的消耗。因此你可能還會希望多攝入一些富含甘氨酸的食物，包括動物皮、皮凍、骨頭湯，或者可以額外地用一些水解膠原蛋白。
最后，健身人士常補充的肌酸，實際上也能夠減少身體對葉酸的消耗——而牛肉和海魚是肌酸的優質食物來源。
木森說
最后，我們來小結一下這一講的內容：
1.葉酸代謝基因MTHFR的基因突變，會影響到“活性葉酸”的生成，進而可能引起血同升高和DNA甲基化的障礙；
2.MTHFR C677T和A1298C是最為重要的兩個突變點位，而在中國人群中，超過1/5的人存在有C677T的純合突變；
3.MTHFR的突變和許多疾病相關，包括心血管疾病、不孕不育、抑郁癥、青光眼以及某些癌癥；
4.若存在MTHFR突變，應首先完善包括同型半胱氨酸在內的血檢，并可以根據情況補充活性葉酸、B族維生素以及甜菜堿；
5.攝入富含葉酸、甜菜堿、膽堿、甘氨酸和肌酸的食物，也將能支持到甲基化循環的健康，從而減少MTHFR突變帶來的負面影響。
回到最先開始講的小張的案例。
在查出高血同和MTHFR突變的問題后，小張開始進行了活性葉酸的補充。
按照每日800mcg的劑量，補充了2個月后，小張的血同水平降低了一半——從78.90μmol/L，降低到了39.86umol/L。
盡管39.86umol/L的血同數值，仍然有很大的優化空間，但我們可以看到的是，小張已經找對了干預方向。
在今天，消費級的基因檢測已經普及。
我們每個人都能非常輕松地得到一份屬于自己的基因之書。
在這本書里，詳細地記載了我們每個人獨一無二的營養需求和代謝狀況。
盡管如同天書——冗長、晦澀、難懂，
但只有讀懂它，所謂的精準營養才有意義可言。
那些困擾人的問題，也才更有可能找到答案。
今天我們翻開了MTHFR的這一頁。
而在未來，我將與你一起繼續解讀，這本名叫基因的大書。
-End-
