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新生兒黃疸規范化用藥

幾乎所有新生兒都會發生黃疸,其血清或血漿總膽紅素(total bilirubin, TB)水平超過成人正常值上限1mg/dL(17.1μmol/L)。

黃疸是新生兒期常見表現,大多在出生后 2~3 d出現, 4~6 d 為高峰期,大部分為生理性過程,少數可發展為高膽紅素血癥,嚴重者可導致急性膽紅素腦病及核黃疸,造成永久性神經損害或終身殘疾,甚至危及患兒生命。適時、有效的評估及處理對于預防膽紅素腦病的發生、降低其致殘率和致死率具有十分重要的意義 。

目前大多數新生兒生后 2~3 d 就隨母親出院回到家中,由于對新生兒黃疸認識不足,缺乏定期監測。當出現嚴重的高膽紅素血癥時,若處理不當,錯過最

佳干預時機,容易導致膽紅素腦病。

新生兒高膽紅素血癥定義

胎齡(gestational age, GA)大于等于35周的新生兒高膽紅素血癥定義為在小時Bhutani百分位列線圖中,血清或血漿TB大于第95百分位數,應予以干預

新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態變化的過程,因此在診斷高膽紅素血癥時需考慮其胎齡、日齡和是否存在高危因素。高危因素包括同族免疫性溶血、葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶( G-6-PD )、窒息、顯著嗜睡、體溫不穩定、敗血癥、代謝性酸中毒、低白蛋白血癥。

對于胎齡 ≥35 周的新生兒,目前多采用美國Bhutani 等制作的新生兒小時膽紅素列線圖或美國兒科學會推薦的光療參考曲線作為診斷或干預標準。(見下圖)

依據上述建議及指南,當考慮光療或低危、中危患兒達到或超過美國兒科學會( AAP )指南小時膽紅素列線圖中的 40 百分位線且未達到光療標準時,可以開始給予藥物干預及密切觀察,必要時開始光療;在光療時也可同時服用藥物以促進膽紅素的排泄,但對膽紅素水平已達換血標準,或已出現膽紅素腦病需馬上住院換血治療;伴有膽管或消化道畸形或遺傳代謝疾病的新生兒黃疸需咨詢專科醫生;膽汁淤積型黃疸需特殊治療;對于已經出院回家的新生兒黃疸患兒,必須進行密切觀察,如未達到光療標準,可以給予藥物治療

根據低危中危高危新生兒采取不同光療干預值(見下圖)

根據低危中危高危新生兒采取不同換血干預值(見下圖)

西藥制劑

白蛋白

白蛋白可結合血漿中未結合的膽紅素,使之不能透過血腦屏障,減少膽紅素腦病的發生,并能加快膽紅素轉運,降低血漿未結合膽紅素水平 。

適應證:① 需藍光照射治療的新生兒黃疸,可考慮聯合應用白蛋白,對有效降低血清總膽紅素、間接膽紅素水平有一定幫助;② 嚴重高膽紅素血癥,當血清膽紅素水平接近換血值,給予白蛋白輸注,可結合血清游離膽紅素,降低血中游離膽紅素進入血腦屏障的風險,縮短光療時間 。

用法與用量(強推薦)白蛋白 1 g/kg ,靜脈滴注。

注意事項:① 白蛋白輸注時,需密切監測患兒有無過敏反應;② 輸注白蛋白結合游離膽紅素,使結合膽紅素比例增高,光療時注意青銅癥發生;③ 由于白蛋白相對分子質量及濃度較大,具有擴容作用,易增加心臟負荷,使用時需用輸液泵控制白蛋白的用量與滴速,一般采用先慢后快,必要時在使用前先檢查患兒的心、腎功能,如有不適立即停用。

苯巴比妥

新生兒肝臟葡萄糖醛酸轉移酶活性較低,苯巴比妥具有誘導酶活性的作用而增強肝臟清除膽紅素的能力,使血清膽紅素水平下降 。

適應證:① 有高膽紅素血癥家族史的新生兒,根據新生兒黃疸高峰多在 4~6 d 出現,且苯巴比妥在口服 2~3 d 后才明顯發揮作用的特點,建議出生后 24 h~3 d 給藥;② 苯巴比妥可增加膽小管的膽汁流量,可用于新生兒溶血癥、 G-6-PD 缺陷癥、 繼發膽汁黏稠的高結合膽紅素血癥的輔助治療。

用法與用量(一般推薦):有高膽紅素血癥家族史的新生兒,生后 24 h~3 d 給藥,口服劑量為 5~8 mg/( kg · d ),分 2~3 次服用,持續 3~5 d

注意事項:① 因其有中樞神經抑制作用,可引起新生兒嗜睡、反應差等不良反應,一般不建議使用;② 對孕婦臨產前使用苯巴比妥預防新生兒高膽紅素

血癥,療效尚不確定。

丙種球蛋白( intravenous immunoglobu-lin , IVIG )

母嬰血型不合溶血病新生兒使用 IVIG可封閉網狀內皮系統的 Fc 受體,減少吞噬細胞對致敏紅細胞的破壞。

適應證:母嬰血型不合溶血病新生兒,如果加強光療后血清或血漿膽紅素仍然繼續上升,或在換血療法閾值的 2~3 mg/dL ( 34~51 μmol/L )之內,則推薦給予 IVIG 。

用法與用量(一般推薦): IVIG 0.5~1.0 g/kg 于 2~4 h 靜脈持續滴注,必要時可 12 h 后重復使用 1 劑

注意事項:有使用 IVIG 適應證的母嬰血型不合溶血病患兒較少。

雖有實驗室證據確診但黃疸輕、無需光療者不需要使用 IVIG ;達光療者先光療,如果黃疸程度重、進展快,經光療 +IVIG 后,血清膽紅素水平仍上升且達到換血水平應首先予以換血治療。

黃疸合并感染(抗生素,IVIG,脾氨肽口服凍干粉)

新生兒敗血癥會導致黃疸或黃疸加重,其原因為細菌毒素一方面可抑制肝酶活性,另一方面促進紅細胞破壞,從而使血清膽紅素升高;在 G-6-PD 缺乏的高發地區,感染往往是引起 G-6-PD 溶血的重要原因。因此,對于黃疸合并感染者,應加強抗感染,如果膽紅素水平達光療標準予以光療,重癥感染如需增強免疫功能可給予 IVIG 。國內有個別報道指出,脾氨肽口服凍干粉只通過提高免疫功能,增強新生兒抗感染能力,從而降低感染發生率 。

用法與用量(一般推薦):黃疸合并肺炎及敗血癥患兒,首先選擇敏感的抗生素,重癥感染可聯用 IVIG ,脾氨肽口服凍干粉可用于輔助治療,一般為 2 mg 口服, 1 次 /d ,連續使用 7 d 。

G-6-PD 缺乏癥

G-6-PD 缺乏癥主要是由于紅細胞 G-6-PD 酶活性缺乏使其抗氧化損傷能力下降,導致膽紅素生成增加和膽紅素結合能力不足,使膽紅素生成和排泄失衡所致。而 G-6-PD 缺乏是新生兒黃疸的重要病因,對 G-6-PD 缺乏的新生兒進行早期干預,可避免引起核黃疸及其他并發癥。一些南部 G-6-PD 缺乏高發地區,例如:廣東、湖南、江西部分地區等,對于新生兒黃疸行常規 G-6-PD 檢測對預防溶血性貧血有重要意義 。

G-6-PD 的治療:① 積極治療高膽紅素血癥,防止膽紅素腦病的發生,達到光療標準者應給予光療,注意補充維生素 B 2補充保證足夠的液體,達到換血時予以換血,溶血嚴重出現茶色尿者應同時使用碳酸氫鈉堿化尿液;② 溶血性貧血較輕者,不需要輸血,去除誘因后 1 周內大多自行停止,注意發生溶血危象,嚴重者可輸 G-6-PD 正常的紅細胞 1~2 次,同時密切注意腎功能,若出現腎衰竭,應即時采取有效措施;③ 原發病治療,如新生兒敗血病抗感染;④ 對癥治療;⑤ 新生兒出生時避免使用維生素 K 1 等藥物;⑥ 避免接觸樟腦丸、熊膽、黃連、珍珠粉等誘因,母親服用氧化劑類藥物或進食蠶豆后不要給新生兒哺乳

膽汁淤積綜合征(高結合膽紅素血癥)

新生兒黃疸的另一類型是高結合膽紅素血癥,是肝膽功能障礙的表現,常出現于出生 1 周后,多為病理性疾病。近年發病率逐年升高,大約每 2500 名同年齡階段的新生兒中就有 1 例膽汁淤積性黃疸患兒 。如果治療不及時,可致患兒生長發育遲緩、脂類和維生素吸收不良,嚴重者發展為膽汁性肝纖維化、肝硬化、肝衰竭。本研究僅對目前應用較廣泛并得到認可的治療藥物推薦如下:

茵梔黃口服液 作為傳統的中藥茵梔黃方劑,在亞洲地區作為新生兒黃疸的防治用藥已有幾個世紀 ,療效顯著。

用法與用量(一般推薦):體質量 >3 kg 者 5 mL/ 次,2 次 /d ,口服;體質量 <3 kg 者 3 mL/ 次, 2 次 /d ,口服 。

熊去氧膽酸( ursodeoxycholicacid , UDCA )UDCA 是目前美國食品與藥品監督管理局( FDA )批準的唯一用于治療膽汁淤積的藥品,新生兒特別是早產兒的應用療效及安全性是肯定的。

用法與用量(強推薦):10 mg/ ( kg ·次), 2 次 /d ,口服。

苯巴比妥 苯巴比妥作為一種肝藥酶誘導劑,誘導肝細胞微粒體葡萄糖醛酸轉移酶和 Na + -K + -ATP 酶活性,增強膽酸的合成,增加膽汁流量,促進膽汁排泄

用法與用量(一般推薦):1.5~2.5 mg/ ( kg ·次),2 次 /d ,口服 。

母乳性黃疸

母乳性黃疸通常發生于純母乳喂養或以母乳喂養為主的新生兒,足月兒多見,以未結合膽紅素升高為主,其發生率占出生 4~7 d 新生兒黃疸患兒的49.25% 。目前母乳性黃疸的發病機制尚未完全闡明,可能與新生兒膽紅素肝腸循環增加和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶活性異常等有關 。如果母乳性黃疸較重,高膽紅素血癥明顯時,必須要查明有無其他病因,黃疸指數過高時也應考慮光療。目前用于治療新生兒母乳性黃疸的藥物尚缺乏循證醫學證據,根據有限的臨床研究僅對目前應用較廣泛并得到認可的治療藥物推薦如下。

茵梔黃口服液 用法與用量(一般推薦):體質量 >3 kg 者 5 mL/ 次, 2 次 /d ,口服;體質量 <3 kg 者3 mL/ 次, 2 次 /d ,口服 。

清肝利膽口服液 有研究發現,清肝利膽口服液可減少膽紅素肝腸循環,加速其分解和排泄,且未見明顯不良反應,可作為治療新生兒母乳性黃疸的常規用藥。

用法與用量(一般推薦):3~5 mL/ 次, 2~3 次 /d ,口服。

益生菌 研究發現,雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片可促進新生兒正常腸道菌群的建立,加速腸道內膽紅素還原成尿膽原、糞膽原排出體外,并可降低糞便黏度,促進胃腸蠕動,有利于腸道中的膽紅素排出 。

用法與用量(一般推薦)雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片 0.25 g/ 次, 2 次 /d ,口服。

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