周海波! 史孝敏 綜述! 彭 燕 審校 滬州醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化科!
辣椒素受體( transientreceptorpotentiaitype1 ion channei,TRPV1D亦稱香草酸受體亞型 1 ( vaniiioid receptorsubtypei,VRiD ,是一種通透鈣離子的非選擇性 陽離子通道O TRPVi作為一種位于多種類型細胞的胞 膜~內質網(wǎng)膜和胞質囊泡上的非選擇性陽離子通道蛋 白,可被多種理化因子如辣椒素(Capsaicin,CAPD和其 他香草精類~酸( p~<5.9D ~傷害性熱刺激( 體外閾值 約為 43 CD ~乙醇等直接活化,多種神經(jīng)炎癥介質和 內源性介質如 P物質( SPD ~前列腺素(PGD ~神經(jīng)生長 因子(NGFD等均可直接或間接激活 TRPVi 11 O TRPVi 被激活后,會導致細胞鈣離子內流,從而使感覺神經(jīng)元 興奮,釋放多種神經(jīng)肽和興奮性氨基酸,進而引發(fā)一系 列的生物學效應O 大量研究顯示 TRPVi激活對消化 功能有重要影響O l TRPVl在消化道的表達 TRPV1 廣泛分布于哺乳動物的感覺神經(jīng)纖維,尤 其是無髓鞘的 C類和部分少髓鞘的 A6 類纖維,有以 上神經(jīng)纖維支配的組織均可檢測到 TRPV1 的表達O 免疫組化技術顯示,胃腸道分布著許多辣椒素敏感的感 覺神經(jīng)元(capsaicin sensitiveafferentneurons,CSAND,TRPV1 就分布在 CSAN的胞體膜和感覺神經(jīng)末梢上 21 O 在嚙齒動物和人類消化道包括腸肌叢神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)節(jié) 間纖維束~軸膜層~肌層~腸壁血管周圍等,均發(fā)現(xiàn)了 TRPV1 陽性的神經(jīng)纖維O 這些 TRPVi陽性神經(jīng)纖維 主要源自脊神經(jīng),但胃部亦有少量 TRPV1 陽性的迷走 神經(jīng)纖維分布O 此外,近年研究顯示除了在外在感覺神經(jīng)元中占 有突出的位置,TRPV1 在食道~胃腸軸膜的上皮細胞 以及腸道的巨噬細胞也有表達O Ma等 31 發(fā)現(xiàn)在人食 管上皮細胞株存在 TRPV1 受體O Guarino等 41 通過對 活檢的食管軸膜的 TRPV1 mRNA檢測證實了食管軸 膜層的 TRPV1 受體來源于食管上皮細胞O 大量的研 究顯 示, 人 的 胃 軸 膜 及 軸 膜 下 層 有 TRPV1 的 分 布O Kato等 51 在小鼠胃軸膜上皮細胞系中檢測到了 TRPV1O Kechagias等 61 證 實 人 胃 竇 上 皮 細 胞 存 在 TRPV1 免疫反應,并表現(xiàn)出內分泌樣細胞特征O Ericson 等 71 研究表明,在人胃竇 G細胞中有 TRPV1 的表達O Faussone-Peiiegrini等 81 發(fā)現(xiàn)在胃壁細胞線粒體上也有 TRPV1 分布O TRPVl對胃腸緘膜的作用 TRPVi對胃腸軸膜的作用與其活性程度有關 大 量研究顯示適量的辣椒素對胃軸膜具有保護作用 小 劑量辣椒素可預防或明顯減輕由鹽酸~乙醇~酸化阿司 匹林和出血性休克等引起的大鼠胃軸膜損傷,并能促 進潰瘍愈合 Sobue等 9] 研究表明,小劑量辣椒素灌 注于大鼠胃內產生胃軸膜保護作用,并在早期加速胃 軸膜的修復 Takeuchi等 10] 報道應用辣椒素后鹽酸 乙醇所致的胃軸膜損傷減輕,當辣椒素濃度超過 0.6 g/l(5 mg/kg)以上時,顯示出和濃度相關的軸膜保護 作用;研究還發(fā)現(xiàn)在先給予消炎痛或對神經(jīng)麻痹時,辣 椒素對鹽酸乙醇所致的胃軸膜損傷的保護作用明顯減 弱,甚至完全消失 ~orie等 11] 報道 TRPV1 阻斷劑釘 紅能阻斷其非選擇性陽離子通道,從而導致辣椒素敏 感傳入神經(jīng)元的失活;辣椒平( Capsazepine) 選擇性地 與 TRPV1 結合,作為競爭性拈抗劑影響辣椒素的作 用,通過阻斷 TRPV1,導致辣椒素的胃保護效應衰減 TRPV1 過 度 激 活 也 可 加 劇 消 化 道 炎 癥 反 應 Cheng等 12] 認為鹽酸引起 TRPV1 的激活會誘導血小 板激活因子的生成,在體內被認為可能導致食管發(fā)炎 Gazzieri等 13] 實驗研究發(fā)現(xiàn)乙醇造成胃軸膜的損傷, 可能與激活 TRPV1 陽性神經(jīng)元并使之釋放 P物質,活 化上皮細胞中的神經(jīng)激肽 1 受體和產生活性氧等有 關 McVey等 14] 研究發(fā)現(xiàn) TRPV1 的選擇性拈抗劑辣 椒平可以抑制毒素-A引起的大鼠回腸炎癥反應,而辣 椒素激活 TRPV1 則可以加重~惡化回腸的炎癥 在回 腸和結腸的炎癥性疾病中,TRPV1 可能通過蛋白激酶 C~環(huán)磷酸腺昔依賴的蛋白激酶~磷酯酶等途徑激活后 表達上調和致敏 15] 適量的辣椒素可以激活 TRPV1 受體~使其神經(jīng)元 胞體 和 末 梢 釋 放 神 經(jīng) 遞 質 如 降 鈣 素 基 因 相 關 肽 (CGRP)以及活化的 COx-1 酶(可誘導前列腺素 E2 的 生產) 11] CGRP具有強大的血管活性作用和胃保護 作用,CGRP可刺激細胞增殖~血管生成,促進胃軸膜 血管擴張和維持胃軸膜血流,促使血管內皮細胞和胃 軸膜內皮細胞中一氧化氮的合成與釋放,與前列腺類 物質相互作用,抵抗各種局部刺激和維持胃軸膜完整 性,對各種有害因子導致的胃軸膜損傷具有保 護 作 用 16] 另外,~orie等 11] 報道姜酚~樹膠脂毒素( Resiniferatoxin) ~拉吠替丁通過激活 TRPV1,刺激辣椒素 敏感神經(jīng)元,對抗鹽酸介導的胃損傷,表現(xiàn)出胃保護效 應 li等 17] 報道染料木黃酮通過激活 TRPV1 也能對 抗人胃軸膜上皮細胞缺氧 /復氧損傷,并釋放 CGRP發(fā) 揮內源性保護作用 過量激活的 TRPV1 可能通過兩 種途徑參與炎性反應:① 使肥大細胞脫顆粒釋放促炎 和致癢性介質;② 使感覺神經(jīng)纖維逆向釋放多種神經(jīng) 多肽,如 P物質和 CGRP介導神經(jīng)源炎癥 3 TRPVl對胃腸動力的作用 TRPV1 對胃腸動力有一定影響,但具體作用各學 者的報道有所不同 由辣椒素誘發(fā)的食管蠕動功能的 改善已經(jīng)在健康志愿者和胃食管返流患者的對照試驗 中得到證實 18] 多數(shù)研究認為小劑量辣椒素可促進 胃動力,而大劑量時則對胃動力產生抑制作用 Debreceni等 19] 采用13 C標記的辛酸呼氣試驗,檢測健康 人 0.4 mg的辣椒素一次口服后的胃排空時間,結果顯 示胃排空時間由(112 :15) min 下降至(99 :14) min, 說明辣椒素能明顯加快胃排空 而 Takeuchi等 10] 運 用置于大鼠胃部的微型氣囊連于壓力傳感器記錄胃運 動,發(fā)現(xiàn)給大鼠 30 mg/kg的辣椒素灌胃能抑制乙醇 / 鹽酸誘導的胃軸膜損傷大鼠的胃運動,在給藥 30 min 后胃電波的收縮幅度抑制 70% TRPVi的激活后可 產生大鼠空腸的松弛,而在慢性清除空腸的 TRPV1 陽 性神經(jīng)支配后,辣椒素對空腸松弛反應完全消失 20] Matsumoto等 21] 研究發(fā)現(xiàn)辣椒素可在遠端結腸和空腸 引發(fā)雙相反應: 先是引起一個短時快速收縮,然后是 一個持續(xù)時間較長的較為劇烈的收縮,而對近端結腸 和橫結腸則只能引發(fā)一個短時快速收縮反應 TRPV1 對胃腸動力作用機制非常復雜,涉及神經(jīng) 胃腸病 學 病 理 生 理 機 制 參 與, 至 今 尚 不 完 全 清 楚 ~oizer等 22] 研究認為辣椒素激活胃腸道的 TRPV1 后 鈣離子通道開放,引起神經(jīng)元及其纖維釋放神經(jīng)遞質 如 P物質~膽囊收縮素~神經(jīng)激肽 A~CGRP~血管活性 腸肽(VIP)和興奮性氨基酸( 如天門冬氨酸) 等,從而 調節(jié)胃腸動力 Matsumoto等 21] 研究認為 P物質可引 起近端結腸和橫結腸的短時快速收縮反應,而神經(jīng)激 肽 A則參與了遠端結腸和 空 腸 的 雙 相 反 應 Bartho 等 23] 研究發(fā)現(xiàn) TRPVi能通過一氧化氮使腸道環(huán)形肌 放松,血管活性腸肽在一定程度上也參與了上述反應 4 TRPVl 對胃酸分Q的作用 研究發(fā)現(xiàn)辣椒素對胃酸分泌具有一定影響,但結 果存在差異,不同劑量~不同時期及不同給藥方法對胃 酸分泌的影響不同 多數(shù)研究認為小劑量辣椒素抑制 胃酸分泌,大劑量可能促進分泌,也有報道認為對胃酸 分泌無影 響 Imatake等 24] 報 道 辣 椒 素 抑 制 胃 酸 分 泌,并認為可能的機制為參與迷走神經(jīng)的失活從而抑 制胃酸分泌 M zsik 等 25] 報道 50 ~100 mg/kg的辣 椒素灌胃后,胃酸分泌增加 Soidani等 26] 報道以 160 卜m/l注入清醒狗胃中對胃酸分泌無影響 TRPV1 可能通過中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)參與胃酸 分泌的調節(jié),TRPV1 表達于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)及多種組織細胞中,包括壁細胞O 在中樞神經(jīng)系統(tǒng),TRPV1 廣泛表達于大腦皮質~下丘腦~小腦和髓鞘O Minowa 等[27] 報道辣椒素腦室注射可促進胃酸分泌O 外周途 徑給予辣椒素( 灌胃~靜脈注射~皮下注射> 均可影響 胃酸分泌,這表明外周 CSAN上的 TRPV1 參與胃酸分 泌的調節(jié)O TRPV1 興奮時,可引起神經(jīng)元及其纖維釋 放神經(jīng)遞質~肽類物質,如 SP~神經(jīng)激肽~VIP~CGRP 等,而這些遞質與酸分泌有關O Schepp 等[28] 的研究結 果顯示 SP~神經(jīng)激肽 A對大鼠壁細胞有影響,能在細 胞水 平 減 弱 組 胺 刺 激 所 致 的 胃 酸 增 加O Saiomone 等[29] 觀察到 CGRP的釋放可抑制基礎胃酸分泌和由 組胺引起的酸分泌O Gyires等[30] 發(fā)現(xiàn) VIP既能直接 刺激胃酸分泌,又能促進生長抑素分泌增加從而抑制 胃酸分泌O 5 TRPVl 在內臟高敏感中的作用 研究發(fā)現(xiàn)辣椒素對內臟高敏感(visceraihyperaigesia,V~l>有一定影響,小劑量辣椒素可能誘發(fā) V~l, 而大劑量可能對 V~l有抑制作用O 小劑量的辣椒素 初次作用于外周辣椒素敏感神經(jīng),可引起患者燒灼樣 的刺激感,產生疼痛,并形成一個痛覺過敏區(qū)O 辣椒素 所誘發(fā)的神經(jīng)肽釋放被認為與疼痛相關聯(lián)O 繼續(xù)使用 辣椒素,神經(jīng)元變得遲鈍,對辣椒素及其他傷害性致痛 刺激失去反應,即產生 脫敏" 作用O 大劑量長期使用 辣椒素可以導致傳入神經(jīng)中的 C纖維變少~變性~失 去信息傳導的功能O 現(xiàn)有的證據(jù)表明,TRPV1 參與了 從口腔到脅〕整個消化道的疼痛及痛覺過敏O 辣椒素 可以通過激活 TRPV1 在內臟高敏感的產生中發(fā)揮重 要作用O 實驗發(fā)現(xiàn)在志愿者的食管內滴入辣椒素可引 起灼熱癥狀,而在氣囊擴張和酸的暴露下卻不會導致 上述癥狀[31] O 通過辣椒素灌胃可增加人類近端胃擴 張的敏感性,攝入辣椒素膠囊會引起胃內壓力的增高~ 胃灼燒及溫暖的感覺[32] O 辣椒素注入人類近端小腸 同樣會導 致 疼 痛~痙 攣~壓 力 增 高~溫 暖 及 惡 心 的 感 覺[33] O 有研究顯示,連續(xù) 7 d 攝入辣椒素可以減少空 腸的機械感覺和增加空腸對辣椒素的敏感性[34] ;口服 辣椒素 3 d 可導致直腸里急后重[35] O 相反,攝入辣椒 素(0.25 mg> 膠囊 4 周,3 次 /d,將導致十二指腸對辣 椒素及球囊擴張的脫敏[36] O TRPV1 對 V~l的作用機制可能與 TRPV1 的磷酸 化和 去 磷 酸 化~ CGRP及 蛋 白 水 解 酶 激 活 型 受 體 2 (PAR2>等有關O TRPV1 的磷酸化和去磷酸化調節(jié)著 其對刺激物的敏感性O Mandadi等[37] 通過實驗證明, 去磷酸化的 TRPV1 產生急性脫敏,重新磷酸化后可以 恢復對辣椒素的敏感,這對痛覺過敏與鎮(zhèn)痛研究有重 要意義O CGRP是一種致炎~致痛的初級傳入痛覺遞 質,富含 于 辣 椒 素 敏 感 性 傳 入 神 經(jīng) 纖 維 中O 章 菲 菲 等[38] 在大鼠胃內置入氣囊,誘發(fā)大鼠內臟痛覺過敏, 觀察傷害性擴張或靜注 CGRP對大鼠疼痛閩值的影響 及給予 CGRP受體拈抗劑 hCGRP8-37 后疼痛閾值的 變化, 結 果 顯 示 CGRP能 使 大 鼠 疼 痛 閾 值 降 低, hCGRP8-37 能逆轉傷害性擴張和 CGRP引起的內臟敏 感性增高,說明 CGRP在 V~l中發(fā)揮一定作用O 研究 顯示,PAR2 被激活時可以激活蛋白激酶 C( protrin kinaseC, PKC> , 從 而 增 強 TRPV1 對 辣 椒 素 的 敏 感 性[39] O 梁杰賢等[40] 的研究顯示,通過 PKC途徑激活 TRPV1 從而引起實驗大鼠 V~l是可能的原因之一O 6 PR TRPVi參與了胃腸道眾多的生理和病理過程,對 胃腸軸膜~胃腸動力~胃酸分泌的調節(jié)以及在內臟高敏 感中均有重要作用O 目前雖然對 TRPVi在消化道的 作用進行了大量的研究,但其有爭議的作用效果~影響 因素及作用機制尚需進一步研究O 深入開展 TRPV1 對消化功能影響的研究,有望為研制新型治療藥物提 供重要的理論依據(jù)
