文章來(lái)源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2017,33(08): 705-708
作者：石勇銓 李焱
一、阿卡波糖心血管評(píng)估(ACE)研究的背景
1．糖尿病前期預(yù)防對(duì)于中國(guó)具有現(xiàn)實(shí)意義：
糖尿病患病率逐年增長(zhǎng)，最新流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前中國(guó)成人中2型糖尿病的患病率為11%，糖尿病前期的患病率為35.7%～50.1%[1,2]。冠心病/高血壓人群糖代謝異常的患病率更高，歐洲心臟調(diào)查[3]和中國(guó)心臟調(diào)查[4]表明冠心病人群中糖尿病前期的患病率為24%～28%，糖尿病患病率為43%～52.9%，中國(guó)門(mén)診高血壓患者合并多重心血管病危險(xiǎn)因素現(xiàn)狀(CONSIDER)研究[5]和中國(guó)高血壓口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)研究[6]表明，高血壓患者中糖代謝異常的患病率高達(dá)51.3%～67%。急性心肌梗死患者的糖耐量情況(Glucose Tolerance in Patients with Acute Myocardial Infraction，GAMI，平均隨訪34個(gè)月)[7]和歐洲心臟調(diào)查(隨訪1年)的長(zhǎng)期跟蹤隨訪結(jié)果表明，新診斷的糖代謝異常與心血管事件危險(xiǎn)增加密切相關(guān)。糖耐量受損(impaired glucose tolerance, IGT)患者一旦進(jìn)展為糖尿病，與糖耐量正常人群(normal glucose tolerance, NGT)相比，心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加3倍[8]，即使是在非糖尿病人群中，隨著血糖升高，冠心病、卒中和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[9]。
美國(guó)對(duì)糖尿病防治實(shí)施了相應(yīng)的干預(yù)措施，取得了顯著的成效，由糖尿病引發(fā)的急性心肌梗死和高血糖危象所致死亡的發(fā)生率已分別下降2/3，卒中和下肢截肢的發(fā)生率分別下降50%，終末期腎病發(fā)生率也下降近30%，過(guò)去20年間美國(guó)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率大幅下降[10]。盡管如此，糖尿病患病率卻逐年攀升[10]，提示下一步的工作重點(diǎn)必定是糖尿病的預(yù)防。與美國(guó)相比，在中國(guó)自然人群中，每8人就有1人為IGT患者[11]，若不加干預(yù)，每年每6位IGT患者中將有1人成為糖尿病[12]，>3年糖尿病患者，出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率>46%，而>10年糖尿病患者，出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率高達(dá)98%[13]，此外，無(wú)論發(fā)生微血管還是大血管并發(fā)癥患者的治療費(fèi)用增加4倍[14]。因此，對(duì)糖尿病前期的積極干預(yù)在中國(guó)更具現(xiàn)實(shí)意義。
2．ACE的研究設(shè)計(jì)：
阿卡波糖作為延緩碳水化合物吸收降低餐后血糖的藥物，符合中國(guó)人的飲食結(jié)構(gòu)。中國(guó)患者對(duì)阿卡波糖的耐受性和依從性均很好，故該藥于2002年被批準(zhǔn)用于糖耐量受損者。同時(shí)，阻止非胰島素依賴性糖尿病發(fā)生(STOP Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus, STOP-NIDDM)研究證實(shí)了服用阿卡波糖的患者在預(yù)防糖尿病及心血管疾病方面的獲益[15]。因此，ACE研究選擇阿卡波糖作為糖尿病前期干預(yù)研究的藥物。
ACE是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、心血管二級(jí)預(yù)防研究，其目的在于評(píng)估使用α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖降低確診的冠心病和IGT患者的餐后高血糖是否能夠減少未來(lái)CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。在優(yōu)化的CVD治療基礎(chǔ)上增加阿卡波糖(50 mg)或相對(duì)應(yīng)的安慰劑，一日3次治療。主要終點(diǎn)是復(fù)合性終點(diǎn)，定義為隨機(jī)治療后首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心力衰竭住院、因不穩(wěn)定心絞痛住院任一事件的時(shí)間。次要終點(diǎn)包括新發(fā)糖尿病、全因死亡和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等。該研究從2008年10月開(kāi)始招募受試者，截止到2015年10月共納入中國(guó)大陸和香港6 526名患者。研究結(jié)果即將在2017年9月份歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)年會(huì)上公布，目前對(duì)ACE研究在心血管結(jié)局和IGT進(jìn)展為糖尿病結(jié)局上也有不同的預(yù)測(cè)，現(xiàn)對(duì)此予以歸納總結(jié)。
二、心血管結(jié)局預(yù)測(cè)
(一) 可以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)
1．阿卡波糖作用于大血管并發(fā)癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：
阿卡波糖作為延緩碳水化合物吸收降低餐后血糖的降糖藥物，不僅僅有助于改善血糖控制，還可作用于大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而有可能降低心血管事件的發(fā)生。
2型糖尿病患者的大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥與餐后血糖關(guān)系密切[17]。阿卡波糖有效降低餐后血糖，一項(xiàng)研究納入2 550例2型糖尿病患者和IGT患者，服用阿卡波糖(50 mg，3次/天)14周，無(wú)論在2型糖尿病還是IGT患者，餐后2 h血糖均顯著降低[18]。
此外，研究表明，阿卡波糖通過(guò)降低餐后高血糖改善內(nèi)皮功能障礙[19,20]。Kato等[21]評(píng)估了阿卡波糖治療12周的長(zhǎng)期療效，發(fā)現(xiàn)阿卡波糖治療后餐后肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(FMD)較對(duì)照組明顯改善(6.8%±1.3%對(duì)5.2%±1.1%, P＝0.002 2)。另一項(xiàng)研究納入35例新診斷2型糖尿病患者，19例給予阿卡波糖100 mg tid治療，16例給予單純飲食治療，3個(gè)月后阿卡波糖組血管內(nèi)皮功能和炎癥因子均明顯改善，而對(duì)照組無(wú)變化[22]。
餐后血糖升高和血糖波動(dòng)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激可能損傷內(nèi)皮功能，減少血流介導(dǎo)的舒張功能，而糖代謝異常(高血糖、胰島素抵抗)是導(dǎo)致和促進(jìn)氧化應(yīng)激的重要病理生理基礎(chǔ)，從而導(dǎo)致大血管和微血管并發(fā)癥發(fā)生。在校正其他危險(xiǎn)因素后，餐后高血糖與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加相關(guān)[23]。阿卡波糖通過(guò)降低餐后血糖，減少胰島素原及胰島素分泌，減少餐后高胰島素血癥及高胰島素原血癥，從而改善胰島素抵抗，達(dá)到改善臨床結(jié)局的目的[24]。一項(xiàng)研究納入48例未經(jīng)治療的2型糖尿病早期患者，隨機(jī)分為阿卡波糖100 mg tid組或安慰劑組治療20周，測(cè)量尿8-異構(gòu)前列腺素F2α(脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)標(biāo)記物)，結(jié)果顯示，阿卡波糖降低早期2型糖尿病患者氧化應(yīng)激水平[25]。另有研究證實(shí)阿卡波糖在IGT和2型糖尿病患者中均能顯著延緩頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)增厚，研究者認(rèn)為可能與抗氧化應(yīng)激有關(guān)[26]。
餐后高血糖和血糖波動(dòng)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，引起血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡和內(nèi)皮功能障礙，增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。阿卡波糖改善大血管并發(fā)癥的各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)從而減少CVD發(fā)生的作用機(jī)制[27]，包括降低餐后血糖，改善血糖波動(dòng)，減少反應(yīng)性低血糖，升高活性胰升糖素樣肽1(GLP-1)水平，抑制血小板活性，改善脂質(zhì)代謝，增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，降低三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，改善氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，減輕體重，降低血壓和降低高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等。
2．阿卡波糖具有充分的心血管獲益臨床證據(jù)：
阿卡波糖在糖代謝異常人群中，具有充分的心血管獲益臨床證據(jù)。STOP-NIDDM研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共入選1 368例IGT患者，使用阿卡波糖100 mg tid或安慰劑治療，平均隨訪3.3年，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低49%(P＝0.03)。對(duì)合并ACS的糖尿病前期患者，阿卡波糖也可帶來(lái)心血管獲益，135例因ACS住院、且新診斷IGT的患者，隨機(jī)分入阿卡波糖組或?qū)φ战M，平均隨訪2.3年，評(píng)估心血管事件發(fā)生率，安慰劑與阿卡波糖組主要終點(diǎn)(心血管死亡、非致死性再梗、新發(fā)心絞痛、卒中、嚴(yán)重心力衰竭)發(fā)生率分別為46.88%和26.67%(P＝0.02)[28]。
(二) 未能降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的可能性
1．糖尿病前期人群鮮有陽(yáng)性結(jié)果：
回顧糖代謝異常領(lǐng)域大型心血管研究，陽(yáng)性結(jié)果通常出現(xiàn)在糖尿病人群而非糖尿病前期人群。降糖藥對(duì)IGT患者心血管獲益除STOP-NIDDM外，均為陰性。2001年開(kāi)展的雷米普利及羅格列酮減少糖尿病發(fā)生(DREAM)研究，納入5 269例IGT/空腹血糖受損(IFG)的患者，無(wú)心血管疾病或腎損傷，隨訪時(shí)間3年，結(jié)果顯示羅格列酮未顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[29]。那格列奈和纈沙坦治療糖耐量受損人群的預(yù)后(NAVIGATOR)研究納入9 306例IGT伴CVD或≥1個(gè)心血管危險(xiǎn)因素，平均隨訪5年，那格列奈未顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[30]。2003年開(kāi)展的ORIGIN研究納入12 537例IFG、IGT或2型糖尿病伴心血管病高危因素患者，平均隨訪時(shí)間6.2年，結(jié)果提示甘精胰島素未顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[31]。
2．時(shí)間是一個(gè)問(wèn)題：
既往研究已經(jīng)證實(shí)生活方式可有效延緩糖尿病進(jìn)展。著名的大慶研究發(fā)現(xiàn)，生活方式干預(yù)可以降低IGT患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)生在23年隨訪時(shí)[32]。在干預(yù)的前8～10年，IGT干預(yù)組與未干預(yù)組幾乎無(wú)差異，10年后曲線逐漸分開(kāi)，并隨時(shí)間推移，到23年組間才出現(xiàn)顯著性差異[33]。而糖尿病預(yù)防(DPP)研究從1996年開(kāi)始，隨訪3年時(shí)發(fā)現(xiàn)心血管事件太少[34]，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，隨訪10年時(shí)發(fā)現(xiàn)心血管危險(xiǎn)因素各組無(wú)差異[35]，隨訪13年發(fā)現(xiàn)微血管并發(fā)癥各組無(wú)差異[36]。
此外，藥物干預(yù)也很難獲得陽(yáng)性的結(jié)果。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，磺脲類/胰島素治療10年才獲得心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的下降趨勢(shì)[RR 0.84(0.71～1.00)，P＝0.052]，因此即使是在2型糖尿病患者，干預(yù)5年也很難顯現(xiàn)出心血管獲益。盡管ADA(美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì))推薦二甲雙胍可用于糖尿病前期人群的治療，但是二甲雙胍既往并無(wú)在糖尿病前期人群中一級(jí)預(yù)防CVD事件的循證證據(jù)，2013年對(duì)DPP研究中2 766例IGT/IFG患者進(jìn)行分析，平均隨訪10年，二甲雙胍未顯著改善IGT/IFG患者的各項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素。目前的臨床證據(jù)表明：從干預(yù)到臨床獲益至少需要10年以上的時(shí)間，而ACE研究計(jì)劃隨訪時(shí)間4年，實(shí)際可能更短。
3．并非循征獲益劑量：
ACE研究使用的是阿卡波糖50 mg，而STOP-NIDDM試驗(yàn)中阿卡波糖的起始劑量為50 mg/d，逐漸滴定至100 mg tid或最大耐受劑量。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)隊(duì)列研究從醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中選取644 792例既往無(wú)CVD的新診斷2型糖尿病患者，其中109 139例(16.9%)接受阿卡波糖治療，隨訪7年，評(píng)估其CVD風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，在2型糖尿病患者中，使用阿卡波糖的累積劑量越大，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)越低[37]。
4．完美的'背景'治療：
ACE研究是'名副其實(shí)'的冠心病優(yōu)化治療基礎(chǔ)上聯(lián)合降糖治療，ACE研究中納入的人群，抗血小板治療98.1%，降脂治療93.6%，基線血壓控制在130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，LDL-C控制在2.2 mmol/L。研究顯示，在LDL-C達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上，降糖達(dá)標(biāo)的心血管獲益有限，與降壓、降脂相比，降糖的心血管獲益有限。阿卡波糖的心血管獲益來(lái)源于對(duì)危險(xiǎn)因素的綜合作用，相當(dāng)于對(duì)IGT患者的綜合干預(yù)，但強(qiáng)大的綜合干預(yù)背景治療可能覆蓋了阿卡波糖對(duì)心血管的綜合獲益。而'真實(shí)世界'糖尿病患者背景治療尚不完善，可能更易從阿卡波糖治療中獲益，一項(xiàng)橫斷面調(diào)查納入北京6所三級(jí)醫(yī)院的住院糖尿病患者，1 151例糖尿病住院患者[年齡(60.8±9.2)歲]，中位病程為7.3年，用藥完善程度遠(yuǎn)未達(dá)到ACE研究中的基線治療比例[38]。
三、IGT進(jìn)展為糖尿病結(jié)果的預(yù)測(cè)
2型糖尿病的自然病程中，糖尿病前期表現(xiàn)為餐后高血糖和胰島素分泌過(guò)多。Whitehall研究共納入6 538名無(wú)糖尿病的受試者，平均隨訪9.7年，β細(xì)胞功能在診斷為2型糖尿病前3～4年升高同時(shí)伴有PPG升高，之后隨著PPG逐漸升高β細(xì)胞功能急劇下降[39]。新診斷2型糖尿病患者胰腺功能喪失高達(dá)80%，因此在IGT階段節(jié)約胰島素分泌，減少β細(xì)胞負(fù)擔(dān)，有助于挽救剩余的β細(xì)胞功能。
阿卡波糖降低了餐后血糖的峰值，減少了高血糖對(duì)胰島β細(xì)胞的糖毒性，同時(shí)節(jié)約胰島素分泌，更有利于糖尿病前期人群的胰島細(xì)胞功能恢復(fù)。STOP-NIDDM研究證實(shí)了在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，阿卡波糖顯著降低IGT患者糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，有效逆轉(zhuǎn)IGT至正常血糖。在國(guó)人IGT患者，阿卡波糖同樣有效預(yù)防糖尿病[40]。一項(xiàng)meta分析納入了8項(xiàng)RCTs，共2 628例患者，比較了阿卡波糖在東西方人群中預(yù)防糖尿病的療效，發(fā)現(xiàn)阿卡波糖降低東方人群糖尿病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)69%，優(yōu)于西方人群，且有效逆轉(zhuǎn)東方人群糖尿病前期至正常血糖[41]。此外，國(guó)內(nèi)外指南一致推薦，以α-糖苷酶抑制劑等為代表的藥物干預(yù)是預(yù)防糖尿病的有效措施。因此，我們有理由相信阿卡波糖延緩IGT進(jìn)展為糖尿病的作用可以在ACE這樣一個(gè)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究中再一次得到印證。
然而，同樣以餐后血糖為靶點(diǎn)，NAVIGATOR研究中那格列奈未能降低IGT患者的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[30]；既往諸多藥物如二甲雙胍等的干預(yù)并沒(méi)有證明比生活方式能更有效地預(yù)防糖尿病[42]，因此，在新發(fā)糖尿病方面ACE是否能夠出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果仍值得商榷。
四、小結(jié)和展望
ACE研究心血管終點(diǎn)可能為陽(yáng)性的機(jī)制包括：阿卡波糖可作用于大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：改善餐后高血糖和血糖波動(dòng)，節(jié)約胰島素分泌，改善胰島素抵抗及氧化應(yīng)激，從而減輕內(nèi)皮功能障礙，達(dá)到降低大血管事件的目的。此外，阿卡波糖在糖代謝異常人群中，具有充分的心血管獲益臨床證據(jù)。而面臨的挑戰(zhàn)是：IGT人群鮮有心血管獲益的陽(yáng)性結(jié)果；ACE研究阿卡波糖劑量為50 mg，而不是100 mg；研究強(qiáng)大的背景治療可能會(huì)稀釋阿卡波糖的作用；4年的隨訪時(shí)間可能不足以顯示出心血管獲益。IGT進(jìn)展為糖尿病的結(jié)果方面，目前無(wú)論是臨床證據(jù)還是指南推薦，均對(duì)阿卡波糖延緩IGT進(jìn)展為糖尿病的作用予以肯定，但既往也看到了同樣以餐后血糖為靶點(diǎn)的糖尿病前期藥物干預(yù)試驗(yàn)，并沒(méi)有減少新發(fā)糖尿病，因此，ACE研究在這一終點(diǎn)上的結(jié)果似乎又有不確定性。
無(wú)論結(jié)果如何，ACE研究是對(duì)'糖尿病前期如何干預(yù)'的勇敢探索，也是第一次全部由中國(guó)研究中心參與的國(guó)際大型臨床研究，近十年的投入付出、數(shù)百名中國(guó)醫(yī)生、近7 000名中國(guó)患者參與其中、積累了大量的數(shù)據(jù)和管理經(jīng)驗(yàn)，ACE研究都將為我們拓展學(xué)術(shù)視野的邊界，為糖尿病防治提供方向，讓我們共同期待2017年EASD年會(huì)ACE研究的結(jié)果。
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