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全球每年約有100萬新發結直腸癌患者，其中轉移性結直腸癌（mCRC）占40-50%，mCRC患者的5年生存率為13%。肝轉移是mCRC最常見的轉移部位，也是導致患者死亡的最常見原因。過去20年，系統性治療的進步，使得mCRC患者的預后有所改善，但仍不可治愈。對于mCRC合并肝轉移的患者，高級別的證據表明提高肝臟局部的控制率可以延長患者的總生存。肝轉移灶完全性切除的患者，5年的生存率約為35-40%。EORTC CLOCC40004隨機對照研究，在119例至少有9個結直腸癌肝轉移的患者中，在化療基礎聯合射頻消融±手術，可以顯著延長PFS，并看到總生存的獲益。

目前，結直腸癌肝轉移可以進行局部手術的患者僅為20%。在眾多治療手段中，選擇性的內照射（SIRT）可能可以改善局部控制率，使得腫瘤縮小以期可以手術。在既往的I／II期研究中，我們已經確定了奧沙利鉑氟尿嘧啶（FOLFOX）化療作為SIRT增敏方案的最大耐受劑量。在此基礎上，我們開展了III期臨床研究FOXFIRE，SIRFLOX和FOXFIRE-全球研究，旨在探索SIRT聯合FOLFOX化療對比單用FOLFOX一線治療mCRC。3個研究的入組標準和研究設計是相似的，因此可以前瞻性的進行OS匯總分析和其他次要研究終點。我們既往已經報道了SIRFLOX的研究數據，SIRT聯合FOLFOX化療可以增加肝特異性的PFS，但是并不能延長總生存。在這一匯總分析中，我們旨在探索結直腸癌肝轉移局部控制率的改善能不能延長患者總生存。

FOXFIRE，SIRFLOX和FOXFIRE-全球研究是隨機III期臨床研究，入組的患者為能夠接受一線系統性化療的mCRC患者，3個研究的入組標準相似，但不完全一致。入組標準包括組織學確認的CRC，僅合并肝轉移，或肝轉移為主要轉移灶，肝外轉移病灶較局限，預計生存時間3個月或以上。

3個研究均為1:1隨機，分配接受FOLFOX化療或FOLFOX聯合SIRT，分層因素包括，轉移情況（僅肝臟轉移 vs 肝 肝外轉移），肝轉移灶范圍（≤25% vs. 25%）,是否計劃使用生物制劑，研究中心。在FOXFIRE研究中，系統性FOLFOX化療采用奧沙利鉑改良方案OxMdG，在SIRFLOX和FOXFIRE-全球研究中，系統性FOLFOX化療采用FOLFOX6方案。SIRT在第一周期第3或第4天或第二周期第3或第4天進行。在FOXFIRE研究中，患者可以接受貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療，單純化療組從第1周期開始，SIRT 化療組從第7周期開始。在SIRFLOX和FOXFIRE-全球研究中，患者可以接受貝伐珠單抗治療，單純化療組從第1周期開始，SIRT 化療組從第4周期開始。主要研究終點為OS，定義為隨機至任意原因死亡，次要研究終點包括PFS，肝臟特異性PFS，HRQoL，腫瘤緩解率，肝切除率和不良事件。

從2006年10月至2014年12月，1103例患者隨機入組，分配至FOLFOX化療（n=549）或FOLFOX化療 SIRT單次治療（n=554），入組流程圖見圖1.

圖1. 研究入組流程圖

在1103例ITT人群中，844例（77%）患者死亡，3個研究的死亡患者比例如下：FOXFIRE研究81%（296/364），SIRFLOX研究80%（424/530），FOXFIRE-全球研究59%（124/209）。FOLFOX化療組死亡比例為78%（433/554），FOLFOX SIRT組為75%（411/549）。 FOLFOX SIRT組和FOLFOX化療組的中位生存期分別位22.6m（95%CI 21.0-24.5）和23.3m（21.8-24.7）；HR=1.04（95%CI：0.90-1.19；P=0.61），見圖2A，2C。單獨分析3個臨床研究，各個研究均為發現兩組的OS存在差異，單純分析各個研究中僅合并肝轉移的亞組，兩組的OS亦不存在差異。

圖2A，C. 兩組OS對比

進行預先設定的各亞組OS分析，包括轉移部位，肝轉移程度，年齡，性別，WHO PS評分，是否為原位腫瘤，原發腫瘤部位，是否接受貝伐珠蛋殼治療，轉移的時間，總結見圖3.

圖3. 各亞組OS分析的結果

ITT人群中，941例（85%）患者觀察到影像學進展或進展前死亡，3個研究分別為：FOXFIRE研究84%（304/364），SIRFLOX研究85%（452/530），FOXFIRE-全球研究89%（185/209）。總體而言，FOLFOX組中467例（85%）患者進展，FOLFOX SIRT組中474例（86%）進展。兩組的PFS無顯著差異，FOLFOX SIRT組和單純FOLFOX化療組的中位OFS分別為11.0個月（95%CI：10.2-11.8）和10.3個月（95%CI:9.7-10.9）；HR=0.90；95%CI：0.79-1.02；P=0.11，見圖2B，D。

圖2B，D：兩組的PFS對比

單純FOLFOX化療組的549例患者中，271例（49%）首次進展部位為肝臟；FOLFOX化療 SIRT組的554例患者中，173例（31%）首次進展部位為肝臟。肝臟首次進展的累積發生率，FOLFOX化療 SIRT組低于單純化療組，見圖4A。在前12個月中，肝臟進展的累積發生率，聯合組對比單純化療組分別為22%和39%。首次進展為肝外進展或進展前死亡的患者比例，FOLFOX化療 SIRT組高于單純化療組，見圖4B。在前12個月中，肝臟進展的累積發生率，聯合組對比單純化療組分別為33%和19%。

圖4. 4A. 影像學評估肝進展的累積發生率；4B. 非肝臟進展或進展前死亡的累積發生率

ITT人群中，68%（746例）患者取得客觀緩解（CR或PR），其中FOLFOX化療 SIRT組為72%（400/554），FOLFOX單純化療組為63%（346/549）；兩組有統計學差異，OR=1.52；95%CI：1.18-1.96；P=0.0012. 此外，聯合治療組中，肝臟取得客觀緩解的概率高于單純化療組，OR=1.78；95%CI：1.37-2.31，P<0.0001.

在僅合并肝轉移或肝轉移為主的mCRC患者中，在一線FOLFOX方案的基礎上聯合SIRT，相比于單純化療，不能改善患者的總生存。因此，在不加選擇的mCRC患者中，早期應用SIRT聯合化療不能作為常規推薦。為進一步評估SIRT在mCRC患者中的應用價值，后續需要嚴格篩選患者，考慮在化療后采用SIRT進行鞏固。

在本研究刊出的同時，《柳葉刀·腫瘤學》雜志同時邀請德國馬丁路德大學的Hans-Joachim Schmoll教授進行同期述評。Schmoll教授指出，SIRT的局部效果是明確的，有更高比例的患者取得了ORR，且降低了首次肝進展的風險，但是這一局部療效并不能轉化為患者PFS和OS的獲益，即使是在僅合并肝轉移的患者。為什么這一有效的局部控制手段并不能改變患者這個疾病的進程呢？兩組之間一些不平衡因素可能帶來了潛在的影響：1. 3個研究中不完全一致的入組標準，不同的奧沙利鉑使用劑量（第1-3周期中，FOLFOX SIRT組較單純FOLFOX化療組劑量少29%）；FOLFOX SIRT組中貝伐珠單抗的劑量更低，且在治療后2-3個月才開始使用；FOLFOX SIRT組相比于單純FOLFOX化療組，更少比例的患者接受貝伐珠單抗治療，分別為197例（36%）和256例（47%）；此外，FOLFOX SIRT組更少比例的患者接受挽救治療；不同患者接受SIRT的劑量，治療中心和治療次數不同。另外值得注意的是，分配到FOLFOX SIRT組的患者，554例患者中有47例（8%）未接受SIRT治療，41例（7%）患者僅接受單葉治療；FOLFOX化療組中18例（3%）患者交叉至FOLFOX SIRT組。另外可能相關的因素包括，相比于同期的其他研究（接受1-2個靶向藥物治療，如貝伐珠單抗和西妥昔單抗）。3個研究中患者的OS都較短。這可能與這3個研究中，僅部分患者接受了靶向治療，且更少比例的患者接受了二次轉移灶的切除有關。

然而，這一研究中發現了一個非常有趣的亞組分析結果，SIRT可以顯著改善右半結腸癌患者（占入組人群的1／3）的OS（P=0.007）和PFS（P=0.053），這一類的患者對各類系統性治療相比不敏感。在左半結腸癌的患者中沒有看到兩組的差異。在右半結腸癌的患者中，FOLFOX SIRT組的OS顯著更優，HR=0.67；95%CI：0.48-0.92，這一信息是非常有意義的，可以指導后續的臨床研究，從而探索出如何優化右半結腸癌患者的生存。對于左半結腸癌患者，SIRT用于一線不是最佳選擇，但是SIRT用于非一線的挽救治療，仍然是有適應癥的。