糖尿病是一種因胰島素作用障礙或合并分泌缺陷引起的慢性代謝性疾病[1]，目前全球患病人數(shù)已超4.63億[2]。治愈難、并發(fā)癥多使得糖尿病已成為世界范圍內(nèi)的健康難題。目前糖尿病的治療方法主要以藥物控制血糖為主，但低血糖、體質(zhì)量增加、腎毒性等不良反應[3]的出現(xiàn)使現(xiàn)有抗糖尿病藥物已無法完全滿足治療需要，因此尋找低毒高效的抗糖尿病藥物迫在眉睫。
糖尿病在中醫(yī)藥理論中被稱為消渴病，中藥在治療糖尿病方面歷史悠久，療效顯著且不良反應較小，成為當前抗糖尿病藥物研發(fā)的焦點。五味理論是中藥藥性理論的重要組成部分，五味主要指酸、苦、甘、辛、咸，是對藥物真實滋味和功效特點的高度概括。這5味主要分別作用于肝、心、脾、肺、腎臟，通過多途徑發(fā)揮治療疾病的作用。甘味中藥主入脾臟，“能補、能和、能緩”，具有補益和中、緩急止痛的功效[4]，在糖尿病的治療過程中被廣泛應用。
如消渴要藥天花粉即屬甘味；《中國藥典》2020年版所載的26味可治療消渴病的中藥中有18味屬甘味；消渴方、玉女煎、二冬湯、玉液湯等治療消渴病經(jīng)典方劑的組成藥物半數(shù)以上為甘味中藥。不僅如此，多項數(shù)據(jù)挖掘研究結(jié)果也揭示了甘味中藥（如麥冬、甘草、地黃等）和甘味藥對（如地黃-黃芪、黃芪-山藥、麥冬-地黃等）在治療消渴病時被高頻次應用的現(xiàn)象[5-6]。由此可見甘味中藥在治療糖尿病過程中發(fā)揮了重要作用。
中醫(yī)多將糖尿病的病機歸結(jié)為陰虛燥熱，清熱滋陰為中醫(yī)治療糖尿病的重要治則，該治則旨在清內(nèi)熱、補陰津、養(yǎng)臟腑。此外，隨著認識的加深，脾虛致糖尿病的說法也逐漸被接受[7-8]。脾臟在中醫(yī)理論中是代謝的樞紐，脾虛則營養(yǎng)物質(zhì)難被代謝，從而導致糖尿病，所以健脾亦被視為糖尿病的治則之一。甘味藥滋陰、健脾的作用與糖尿病的中醫(yī)治則部分相符，這是甘味藥雖含較高糖分但仍被大量應用于糖尿病治療的理論基礎(chǔ)之一。
雖然有一定中醫(yī)學基礎(chǔ)，但甘味中藥治療糖尿病的現(xiàn)代藥理機制目前尚不完全清楚，仍有待進一步的深入研究。本文綜合近5年來國內(nèi)外的相關(guān)文獻，對常見甘味單味中藥抗糖尿病的機制進行系統(tǒng)歸納，綜述甘味中藥被大量用于糖尿病治療的機制，為今后相關(guān)研究的順利開展提供理論基礎(chǔ)和依據(jù)。在糖尿病患者中，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病人數(shù)超90%，嚴重威脅人類健康。既往研究表明，甘味中藥在治療T2DM方面療效確切，機制主要與調(diào)節(jié)糖脂代謝、保護胰島組織、改善胰島素抵抗、抑制機體炎癥因子、提升機體抗氧化能力及調(diào)節(jié)腸道菌群等有關(guān)。
1 調(diào)節(jié)糖代謝
1.1 抑制α-糖苷酶和鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（sodium-dependent glucose transporter，SGLT1），減少糖類分解與吸收
飲食糖類的消化與吸收是血糖的主要來源。α-糖苷酶位于小腸黏膜，是催化飲食多糖水解為葡萄糖的重要酶。研究發(fā)現(xiàn)多種甘味中藥含有抑制α-糖苷酶的成分，如玉竹皂苷[9]等，部分活性成分抑制α-糖苷酶的作用甚至優(yōu)于陽性對照藥阿卡波糖，如甘草總黃酮[10]、靈芝三萜類成分[11]等。
除了抑制酶的活性外，甘味中藥的活性成分還能干預α-糖苷酶的氨基酸殘基和底物。如葛根素既能與α-糖苷酶的底物競爭結(jié)合位點，又可作用于其氨基酸殘基，從而減少多糖在腸道的分解，因此達到與阿卡波糖相似的降糖效果[12]。另一方面，SGLT1表達于小腸黏膜刷狀緣，負責腸道細胞對葡萄糖的主動吸收。研究發(fā)現(xiàn)枸杞多糖在下調(diào)SGLT1表達的同時還能與葡萄糖競爭SGLT1，抑制腸道對葡萄糖的吸收，進而降低血糖濃度[13]。上述研究結(jié)果表明，通過多途徑減少膳食多糖在腸道的分解與吸收是甘味中藥緩解高血糖的重要途徑之一。
1.2 增加葡萄糖轉(zhuǎn)運體（glucosetransporter，GLUT）的表達或轉(zhuǎn)位，促進葡萄糖攝取
細胞攝取葡萄糖是降低血糖濃度的主要方式，但葡萄糖無法自由穿過細胞膜，從胞漿轉(zhuǎn)位至胞膜的GLUT是細胞攝取葡萄糖的重要載體。T2DM狀態(tài)下，肝臟、骨骼肌和脂肪等組織的糖攝取會發(fā)生明顯障礙，而甘味中藥活性成分主要靶向肝臟和骨骼肌GLUT發(fā)揮治療T2DM的作用，具體體現(xiàn)為促進肝臟和骨骼肌中不同類型GLUT的表達及膜轉(zhuǎn)位，提高血糖利用率。如甘草黃酮通過促進糖尿病小鼠骨骼肌GLUT4膜轉(zhuǎn)位，增加糖攝取[14]，澤瀉三萜[15]、枸杞多糖[16]和黃精總皂苷[17]則是通過上調(diào)骨骼肌GLUT4的蛋白表達從而加速糖攝取。同樣是促進血糖的利用，但作用的靶器官和靶蛋白卻有所區(qū)別。
不同于上述活性成分，人參皂苷[18]通過上調(diào)糖尿病大鼠肝臟GLUT2的表達，促進肝臟葡萄糖攝取，而黃芪黃酮[19]、枸杞多糖[20]、石斛寧堿[21]等則通過上調(diào)肝臟GLUT4的表達，進而發(fā)揮降血糖的作用。對比肝臟和骨骼肌而言，甘味中藥調(diào)節(jié)脂肪組織GLUT改善T2DM的相關(guān)報道較少。目前僅發(fā)現(xiàn)茯苓酸[22]和靈芝多糖[23]等的降血糖作用與上調(diào)脂肪細胞或脂肪組織中GLUT4的表達有關(guān)。這些研究結(jié)果提示GLUT是甘味中藥降血糖、抗糖尿病的靶點之一，肝臟和肌肉組織可能是主要靶器官。
1.3 抑制糖異生，促進糖原合成，平衡血糖濃度
糖異生與糖原代謝是調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)的2個重要過程。T2DM時糖異生的增加和糖原合成的減少導致血糖濃度異常升高。研究顯示，一方面甘味中藥活性成分可作用于不同的轉(zhuǎn)錄因子來抑制糖異生。肝細胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α）是上調(diào)糖異生關(guān)鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（
phosphoenolpyruvatecarboxykinase，PEPCK）和葡萄糖6磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）基因表達的轉(zhuǎn)錄因子之一。甘草酸可與HNF4α形成氫鍵，降低HNF4α對PEPCK和G6Pase基因的轉(zhuǎn)錄激活作用，進而抑制糖異生[24]。
叉頭盒蛋白O1（fork-head box O1，F(xiàn)oxO1）是調(diào)控糖異生限速酶表達的又一關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，人參皂苷Rk3[25]、葛根異黃酮[26]、黃芪甲苷[27]、山藥總皂苷[28]均能通過調(diào)節(jié)FoxO1抑制糖異生，但具體機制不同：人參皂苷Rk3和葛根異黃酮通過促進FoxO1磷酸化使其失活；黃芪甲苷不僅能降低肝臟FoxO1的活性，還能抑制其蛋白表達；而山藥總皂苷則是通過減少FoxO1 mRNA的表達來發(fā)揮抑制糖異生作用。
另一方面，糖原合成酶激酶3β（glycogen-synthasekinase-3β，GSK3β）是糖原合成的關(guān)鍵酶，紅景天多糖[29]和當歸醇提物[30]能通過促進其磷酸化來推動肝糖原的合成。而鐵皮石斛多糖[31]除了促進肝糖原合成外，還能穩(wěn)定肝糖原的結(jié)構(gòu)并阻止其降解。可見，抑制糖異生與促進糖原合成也是甘味中藥抗糖尿病的重要機制。
2 調(diào)節(jié)脂代謝
脂代謝紊亂在T2DM患者中的發(fā)病率為72%～85%[32]。血脂異常是T2DM并發(fā)的脂代謝紊亂的典型表現(xiàn)，同時也是T2DM并發(fā)心血管疾病的風險因素。研究證實，多數(shù)甘味中藥的抗糖尿病活性成分均對T2DM所致的血脂異常具有調(diào)節(jié)作用，如甘草酸[33]、麥冬寡糖[34]、黃芪多糖[35]、當歸多糖[36]、玉竹多糖[37]、天花粉凝集素[38]等均能降低血清中過高的三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平，升高過低的高密度脂蛋白水平。
另外，肝臟脂肪分解會因胰島素抵抗的存在而減少，加上脂肪合成的增加，所以T2DM時肝臟常發(fā)生脂肪沉積甚至產(chǎn)生空泡樣脂肪變性，部分甘味中藥活性成分能夠有效緩解這種病理變化。如甘草黃酮[39]和靈芝孢子粉末[40]能抑制T2DM動物肝臟脂肪合成，加速脂肪酸分解，減輕肝臟脂質(zhì)沉積，山藥總皂苷[27]和紅景天苷[41]能夠顯著減少T2DM導致的肝臟空泡樣脂肪變性。可見甘味中藥對T2DM狀態(tài)下脂代謝紊亂的治療作用主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)血脂和減輕肝臟脂質(zhì)蓄積2個方面。
3 減輕胰島損傷，促進胰島素分泌
胰島素是體內(nèi)唯一的降血糖激素，主要由胰島β細胞分泌，T2DM時胰島組織的損傷會影響胰島素分泌。甘味中藥活性成分促胰島素分泌作用主要與其保護受損的胰島組織有關(guān)，如麥冬多糖[42]、黃精多糖[43]等能部分恢復T2DM時胰島形態(tài)的損傷；黃芪多糖[44-45]、枸杞總黃酮[46]、石斛寧堿[21]以及紅景天苷[47]處理后T2DM小鼠胰島β細胞數(shù)量顯著增加，進一步研究發(fā)現(xiàn)其作用機制與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、減少胰島細胞凋亡和促進胰島β細胞增殖有關(guān)。
除了保護胰島組織而促進胰島素分泌外，也有研究從單味甘味中藥中發(fā)現(xiàn)了能直接促進胰島素分泌的成分，如黃芪中含有多種能在體外顯著促進胰島素分泌的活性成分，其中毛蕊異黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷（calycosin-7-O-β-D-glucoside）和刺芒柄花素（formononetin）的促進作用與陽性藥格列齊特的作用相似[48]。可見，保護胰島組織、促進胰島素分泌也是甘味中藥抗糖尿病的重要機制之一。
4 提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗
胰島素抵抗是T2DM的主要病理基礎(chǔ)，胰島素受體（insulin receptor，InsR）及胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）的表達或磷酸化異常將阻礙胰島素信號傳遞，產(chǎn)生胰島素抵抗。肝臟、骨骼肌和脂肪組織是最容易發(fā)生胰島素抵抗的組織。研究證實甘味中藥活性成分治療T2DM時對上述3種組織中InsR和IRS的表達和磷酸化均有調(diào)節(jié)作用。如麥冬多糖[49]、靈芝醇提物[50]以及紅參水提物[51]分別能促進肝細胞、脂肪細胞以及肌細胞中InsR的表達，增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗；梓醇[52]和黃精多糖[53]能分別上調(diào)T2DM小鼠肝臟IRS1和IRS2的表達，促進胰島素信號轉(zhuǎn)導，緩解胰島素抵抗。
此外，部分甘味中藥降糖活性成分還能對IRS的磷酸化位點進行調(diào)節(jié)。如人參皂苷Rb2能抑制脂肪細胞中IRS1絲氨酸307位點的異常磷酸化，促進酪氨酸位點的正常磷酸化，減輕脂肪細胞胰島素抵抗[54]。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）可使InsR和IRS酪氨酸殘基去磷酸化從而導致胰島素抵抗。甘草總黃酮改善T2DM大鼠胰島素抵抗的機制與其抑制PTP1B的活性進而提高胰島素敏感性有關(guān)[55]；靈芝蛋白聚糖改善胰島素抵抗及抗ob/ob小鼠高血糖的機制也與抑制骨骼肌PTP1B的蛋白表達、恢復IRS1酪氨酸磷酸化有關(guān)[56]。上述研究提示，改善胰島素抵抗也是甘味中藥治療T2DM的主要機制。
5 抑制氧化應激
T2DM引起的高血糖、高血脂是誘發(fā)機體氧化應激的重要原因。氧化應激不僅會損傷胰島β細胞的結(jié)構(gòu)和功能完整性，還會影響InsR及IRS的正常磷酸化，阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導[57]，誘發(fā)胰島素抵抗。因此，具有抗氧化作用的藥物也能夠?qū)2DM產(chǎn)生治療作用。目前對機體脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（malonaldehyde，MDA）以及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等主要抗氧化酶含量的檢測是判斷甘味中藥活性成分是否具有抗氧化作用的主要方法。
研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷[58]、黨參多糖[59]、當歸多糖[60]、甘草黃酮[39]等能顯著減少T2DM動物血清或肝組織中氧化應激標志物MDA含量，增加抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px等的水平，緩解氧化應激帶來的損傷，改善胰島素抵抗。上述研究說明甘味中藥能夠作為抗氧化劑用于糖尿病的治療。
6 抑制炎癥反應
近年來T2DM逐漸被認為是一種慢性炎癥狀態(tài)下的疾病，這不僅因為炎癥是T2DM的發(fā)病機制之一，更因為T2DM時腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎癥因子的分泌也會增多。澤瀉[61]、枸杞[20]等甘味中藥用于糖尿病治療的原因可部分歸結(jié)于其活性成分能直接降低血清炎癥因子的水平。
此外，部分甘味中藥也含有抑制炎癥信號通路的活性成分，如人參皂苷Rb1[62]可通過抑制c-Jun氨基末端激酶信號通路減少糖尿病大鼠血清炎癥因子水平，抑制炎癥反應；人參皂苷Rg1[63]通過抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）mRNA的表達及核轉(zhuǎn)位而降低炎癥因子水平；NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）是NF-κB的抑制因子，通過與NF-κB結(jié)合的方式阻止后者入核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，當歸多糖[60]能以減少肝臟IκB與NF-κB解離的方式來降低炎癥因子的水平。所以，甘味中藥抗糖尿病的機制可以部分解釋為其可抑制炎癥反應。
7 調(diào)節(jié)腸道菌群
腸道菌群是存在于腸道內(nèi)的微觀生態(tài)系統(tǒng)，對機體健康具有重要調(diào)節(jié)作用。正常情況下這些菌群與腸道微環(huán)境存在動態(tài)平衡，當后者變化時，菌群發(fā)生失調(diào)，嚴重可致病。高脂高糖飲食可通過影響腸道菌群導致T2DM。研究發(fā)現(xiàn)，甘味中藥活性成分對T2DM狀態(tài)下腸道菌群的豐富度、多樣性及比例都有顯著的調(diào)節(jié)作用。石斛水提物[64-65]及桑葚多糖[66]能夠增加鏈脲佐菌素誘導糖尿病小鼠和db/db小鼠腸道菌群的種類和數(shù)量，通過重塑腸道菌群部分發(fā)揮抗糖尿病作用；玉竹皂苷[9]能增加T2DM小鼠腸道益生菌豐度，減少有害菌豐度；而人參皂苷Rg5[67]和人參皂苷T19[68]的降血糖作用均與降低糖尿病小鼠腸道中厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門（Bacteroidetes）的比例有關(guān)。
常見甘味中藥抗糖尿病的主要機制見圖1。
8 結(jié)語與展望
目前糖尿病特別是T2DM的治療藥物仍存在缺陷，中藥在治療糖尿病方面歷史悠久，療效顯著，特別是甘味中藥在治療過程中被大量應用，但其相關(guān)作用機制尚不完全清楚。本文通過歸納近5年來相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)對糖尿病有治療作用的常見甘味中藥主要屬補益類（如甘草、地黃、麥冬等），兼有解表類（如葛根等）、清熱類（如天花粉等）和利水滲濕類（如茯苓、澤瀉等），它們的作用機制主要包括：（1）減少糖類的分解與腸道吸收，促進血糖攝取與利用；（2）加速脂代謝，調(diào)節(jié)血脂，改善肝臟脂肪異常堆積；（3）保護胰島組織，促進胰島素分泌；（4）改善胰島素抵抗；（5）作為抗炎和抗氧化劑，減輕炎癥反應，抑制氧化應激；（6）調(diào)節(jié)腸道菌群，重塑腸道微環(huán)境（圖1）。
現(xiàn)代研究表明，糖類、蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素、脂肪、甾醇、皂苷類等是甘味中藥的主要化學成分[69]，其中糖類成分的存在或許與糖尿病治療原則相悖，但本文通過歸納發(fā)現(xiàn)與甘味藥中其他化學成分相比，目前關(guān)于其中多糖類成分抗糖尿病報道居多，機制涉及上述各個方面，說明這類成分作為甘味中藥的主要化學成分，是其抗糖尿病的主要活性成分，這不僅證實了甘味中藥被高頻次應用的合理性，也說明以多糖類活性成分發(fā)揮主要作用是甘味藥在治療糖尿病方面有別于酸、苦、辛、咸4味藥的可能原因之一。
在明確藥理機制的同時，也應該意識到甘味中藥的多糖類成分的生物利用度問題，將中藥藥劑學和化學修飾的方法與現(xiàn)有研究結(jié)合起來或許能為該問題的解決提供便利。此外，目前大量研究停留在甘味中藥抗糖尿病活性成分的篩選與初步機制研究上，雖然部分甘味中藥化學成分的抗糖尿病作用已經(jīng)明確，但仍有大量的活性成分及作用機制有待發(fā)現(xiàn)，對降糖分子靶點的尋找與深入研究仍需要開展，以便全面解釋甘味中藥通過多成分、多途徑發(fā)揮抗糖尿病作用的優(yōu)勢所在。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻（略）
來 源：李叢宇，曹世杰，邱 峰，齊學潔，康 寧．常見甘味中藥抗糖尿病作用機制研究進展 [J]. 中草藥, 2022, 53(11): 3531-3537 .
