活血化瘀中藥抗血小板的作用機制及其臨床應用-中醫內科學論文-中醫學論文-醫學論文
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心腦血管 已成為危害全球人類健康的重大殺手, 《中國心血管病報告 2012》指出, 我國心腦血管病現患人數為 2.9 億, 估計每年我國約有 350 萬人死于心血管病, 占總 原因的 41%, 居各種疾病之首. 臨床發生急性冠脈綜合征(acute coronary syn-drome, ACS)和患者 的主要原因是動脈粥樣硬化易損斑塊的突然破裂和繼發血栓形成, 血小板活化在其中扮演了極為重要的角色. 臨 抗血小板藥物的使用目前成為心腦血管疾病防治的重要手段,在心腦血管疾病的一級預防及二級預防中, 都獲得極為廣泛的應用. 研究表明, 有效的抗血小板治療可以使各種心血管疾病的 率下降 25%左右, 多項臨床研究證明, 阿司匹林(環氧化酶抑制劑)和氯吡格雷(二磷酸腺苷 P2Y12受體拮抗劑)雙重抗血小板治療可 顯 著 減 少 ACS 及 行 經 皮 冠 狀 動 脈 介 入 治 療(percutaneous coronary intervention, PCI)患者術后心血管 的發生, 因此, 其亦成為介入術后臨床治療的標準組合藥物.
隨著雙重甚至三重抗血小板治療時間的延長,其有效性與安全性問題備受臨床關注. 近年來發現,部分患者即使及時、足量、規律地使用抗血小板藥物治療, 仍無法減少嚴重心血管 的發生率, 體外血小板功能檢測發現其存在血小板功能抑制不全的現象, 即發生了抗血小板藥物抵抗, 盡管醫學界對其定義與機制還存在爭議, 但不可否認其重要的臨床意義. 另一方面, 還發現目前使用的抗血小板藥物存在的諸多不良反應, 也限制了其在臨 的廣泛應用, 具體表現為可能導致嚴重的出血風險(消化道或神經系統出血)以及與質子泵抑制劑、他汀類等藥物合用時對其療效的影響等. 因此, 探索更加安全、高效的抗血小板治療藥物一直是預防血栓及心血管疾病基礎與臨床研究的熱點領域.
中醫血瘀證患者存在血小板活化現象, 冠心病、血瘀證與血小板功能狀態三者之間存在密切關系, 活血化瘀中藥是中醫臨床治療血瘀證的常用藥物, 早在 20 世紀 70 年代, 我國學者就對活血化瘀中藥作用于血小板的功能調節機理做了初步探索.
活血化瘀中藥研究一直是傳統中醫藥學和中西醫結合研究中最為活躍的領域之一, 取得了許多重大進展, 基本闡明了活血化瘀的治療規律與作用原理,活血化瘀理念在國內外醫學界已獲得廣泛共識. 中西醫學在對動脈粥樣硬化易損斑塊的防治方面, 有著穩定病變、通其血脈的共同看法, 使得應用傳統活血化瘀方藥在降低心血管風險可能性的探索具有實際意義.
正因為目前的抗血小板治療的藥物存在有效性和安全性的諸多問題, 所以從傳統活血化瘀中藥中篩選出高效、低副作用的抗血小板藥物引起了全球學者的極大關注, 開展活血化瘀中藥(包括單體和復方)作用機制或靶點的實驗研究及其對心腦血管疾病治療效用的隨機對照的臨床試驗正日益成為研究熱點領域.
1 活血化瘀中藥抗血小板的作用機制
1.1 抑制血小板聚集
血小板聚集(platelet aggregation)是指血小板之間相互黏著、聚集成團的現象, 是血小板的主要功能之一, 在生理性止血和病理性血栓形成中均占重要地位. 當血小板黏附于血管破損處或受到活化劑作用后即被活化, 在 Ca2 的參與下, 活化的血小板膜Gluco Protein(GP)Ⅱb/Ⅲa 暴露出纖維蛋白原受體. 1個纖維蛋白原分子可以同時和至少 2 個 GPⅡb/Ⅲa結合, 因此血小板能通過各自表面的 GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原結合而聚集成團. 典型的聚集是由各種 導劑 導的血小板聚集, 可由兩類不同機制 發:
(ⅰ) 各種化學 導劑, 如二磷酸腺苷(adenosine di-phosphate, ADP) 、 膠 原 、 凝 血 酶 、 花 生 四 烯 酸(arachidonic acid, AA)、血小板活化因子(platelet ac-tivating factor, PAF)等; (ⅱ) 由流動狀態下的剪切變應力作用所致, 聚集的強度與速度用血小板聚集率表示. 1962 年, Born 采用比濁原理設計的血小板聚集儀 加速了人們對血小板聚集的理解, 成為評價血小板功能及抗血小板藥物療效的一個客觀指標,被廣泛采用. 研究結果表明, 絕大部分活血化瘀中藥及復方如芎芍膠囊、復方丹參滴丸、補陽還五湯、血塞通、大黃蟄蟲丸和通心絡膠囊等能明顯降低血栓性疾病患者或動物模型的血小板聚集率; 有效成分或單體如阿魏酸、川芎嗪、赤芍 801(棓丙酯)、白藜蘆醇、莪術二酮、血竭總黃酮、丹酚酸 B、水蛭肽和紅花黃素等能不同程度地抑制體外由 AA, ADP, PAF, 膠原或凝血酶等 導的血小板聚集反應, 降低血小板聚集率.
1.2 抑制血小板的釋放反應
血小板釋放反應(platelet release reaction)是指在各種 導劑的作用下, 儲存在血小板內的顆粒包括a-顆粒、致密顆粒或溶酶體內的許多物質通過 血 小 板 特 有 的 開 放 管 道 系 統 被 釋 放 到 血 小板外的過程. 這些物質包括P-選擇素(cluster of dif-ferentiation 62 platelet, CD62P)、GPⅡb/Ⅲa復合物、蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、b-血小板球蛋白(b-thromboglobulin, b-TG) 、 血小板因 子 -4(plateletfactor 4, PF-4)和Ca2 等, 這些已經成為篩選活血化瘀中藥及其抗血小板治療機制研究的常用評價指標.
(1) CD62P. CD62P 為血小板膜糖蛋白之一, 它在靜息血小板中僅分布在a-顆粒上, 當血小板被激活時, 隨著血小板脫顆粒與釋放反應, CD62P 重新分布至血小板膜表面, 且其只能在脫顆粒的血小板表面表達, 因而被認為是血小板活化金指標. 臨 , 在冠心病的不同類型患者(穩定性心絞痛及急性冠脈綜合征)中均觀察到 CD62P 顯著升高的現象, 臨床研究亦發現 CD62P 水平與冠心病血瘀證呈正相關, 因此降低活化后的 CD62P 的表達也成為活血化瘀方藥抗血小板治療的機制之一. CD62P目前是評價活血化瘀方藥抗血小板治療臨床療效的最常用指標之一. 如丹紅注射液、川芎嗪針劑、復方丹參滴丸、桃紅四物湯和通心絡膠囊等均可明顯降低血小板活化后 CD62P 的水平, 明顯抑制體內血小板活化, 顯示出很好的抗血小板療效.
(2) GPⅡb/Ⅲa 復合物. 血小板膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 復合物纖維蛋白原受體(platelet activated com-plex-1, PAC-1)檢測被公認為檢測血小板活化的重要方法, 其是一種特異性激活型單克隆 IgMK, 它只結合激活的血小板 GPⅡb/Ⅲa 復合物, 對靜息的 GPⅡb/Ⅲa 無識別能力. 血小板膜 GPⅡb/Ⅲa 的激活依賴血小板活化, 當血小板活化時, GPⅡb/Ⅲa 被激活而改變構型, 與受體的親和力 增加. 因此, 抗體PAC-1 是評價血小板活化的重要指標, 可作為血小板活化的分子檢測物. 利用 PAC-1 抗體流式細胞術進行血小板活化分析, 可以特異、快速、靈敏地檢測, 在抗血小板活化藥物篩選中有著良好的應用前景. 大黃蟄蟲丸是活血化瘀組方, 廣泛用于血栓性疾病, 有研究顯示其抗血小板聚集作用明顯優于阿司 述匹林. 進一步研究發現, 大黃蟄蟲丸能明顯降低體外 ADP 導的血小板活化后 PAC-1 的水平, 同時臨床研究亦證實了其能明顯降低冠心病及腦梗塞患者的 PAC-1 水平, 其抑制血小板活化效果優于阿司匹林, 是一個理想的抗栓藥物 . 亦有學者對血府逐瘀湯的抗血小板聚集機制進行了研究, 發現它能明顯抑制 ADP 導的 GPⅡb/Ⅲa 復合物的分子表達, 從而抑制 ADP 對血小板的激活, 為冠心病穩定型心絞痛、無癥狀心肌缺血等疾病的長期治療提供了一定的依據.
(3) PKC. PKC 是細胞信息傳遞中起重要作用的一種鈣和磷脂依賴性蛋白激酶, 廣泛存在于各種細胞中. PKC 的激活是血小板活化的標志, PKC 在血小板聚集、血栓形成及凝血止血機制中起重要作用. 在血小板激活過程中, 血小板內 PKC 的轉位與血小板功能密切相關. PKC 是一種 Ca2 、磷脂依賴性蛋白激酶, 在跨膜信號傳遞過程中起著重要作用. 在靜止血小板中 PKC 主要存在于細胞漿中,當血小板受到刺激后, PKC 以 Ca2 依賴形式從胞漿中移位到胞膜上, 此過程稱為轉位, 一般將 PKC 的轉位作為 PKC 激活的標志. 白黎蘆醇(resveratrol,Resv)是活血化瘀中藥虎杖的主要有效成分之一, 研究顯示其對心血管具有廣泛的保護作用. 研究顯示, Resv 可能通過抑制血小板胞漿 PKC 向胞膜的轉位而使血小板膜結合纖維蛋白原、血小板胞膜蛋白激酶 C(M-PKC)的活性受到抑制, 發揮明確的抗血小板作用.
(4) PF-4 和b-TG. 目前認為 PF-4 和b-TG 是體內血小板釋放的特異性指標. 兩者的增高反映血小板釋放功能增強, 常見于各種血栓栓塞性疾病及血栓前狀態. 相反, 兩者含量減少, 則反映血小板釋放功能受到抑制. b-TG 可以使內皮細胞合成前列環素(prostacyclin, PGI2)減少, 使腺苷酸環化酶活性降低, 進而使環磷酸腺苷合成減少, 其對血小板聚集的抑制作用減弱, 使血小板聚集反應增強. PF-4 能降低內皮細胞表面硫酸乙酰肝素的抗凝作用, 并使膜磷 脂 及 花 生 四 烯 酸 代 謝 增 強 , 產 生 血 栓 素A2(thromboxane A2, TXA2), PF-4 還通過促進纖維蛋白單體沉淀, 加速纖維蛋白單體的聚合, 促進血小板聚集. 研究發現, 丹參粉針能明顯降低冠心病患者血液中b-TG 和 PF4, 有效抑制血小板聚集.
(5) 鈣離子. 鈣離子在血小板活化過程中起到了關鍵作用, 血小板的變形、聚集、釋放反應都可由血小板胞漿游離鈣離子濃度增高觸發, 其增高一方面可激活肌球蛋白輕鏈酶, 使肌球蛋白輕鏈磷酸化而導致肌球蛋白聚合, 并促進肌動蛋白(actin)的聚合,導致肌動蛋白微絲(F-actin)含量增高, 因而改變血小板的細胞骨架結構; 另一方面可促進包括磷脂酶 A2等多種鈣依賴蛋白酶的作用, 調節血小板脂質代謝和糖原分解代謝, 使 TXA2的生成增加及血小板釋放反應增強. 因此血小板胞漿游離鈣離子濃度的增高是血小板參與血栓形成的重要機制之一. 已有研究發現, 冠心病患者存在血小板胞漿游離鈣離子濃度增高的現象; 同時發現鈣離子拮抗劑在明顯降低冠心病患者血小板胞漿游離鈣離子濃度的同時, 還顯著抑制血小板聚集. 研究表明, 冠心Ⅱ方中的丹參、川芎、紅花、赤芍以及有效單體川芎嗪、丹參酮ⅡA 均有一定的鈣拮抗作用, 對抗血小板聚集以及抑制血小板活化方面均有良好效果. 亦有研究發現, 紅花黃色素(紅花的主要水溶性成分)能有效抑制血小板 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的釋放及血小板內 Ca2 含量的增加, 與公認的 PAF 受體拮抗劑銀杏內酯作用相似, 提示紅花黃色素可能通過抑制 PAF 致 Ca2 內流作用以抑制血小板活化.
研究發現, 赤芍川芎組分配伍中藥芎芍膠囊大劑量能夠明顯抑制心肌梗死模型大鼠(Rattus norvegicus)血小板鈣離子內流, 其程度與維拉帕米無明顯差異,表現出一定的鈣拮抗效應.
1.3 影響血小板代謝過程
(1) 影響花生四烯酸代謝. 血栓素 A2(TXA2)和前列環素(PGI2)均是花生四烯酸(AA)的代謝產物, 二者是前列腺素(PG)中生物活性最強的一對, 兩者的半衰期均很短, 很快分別降解為血栓素 B2(throm-boxane B2, TXB2)和 6-keto-PGF1a, 后者在肝臟中進一步代謝為 6-keto-PGE. 目前認為, 動脈粥樣硬化、血栓形成、冠脈痙攣、急性心肌梗死、高血壓等多種心血管疾病的發生都與 TXA2/PGI2平衡失調密切相關. TXA2主要由血小板微粒體合成并釋放、具有促進血小板聚集和 發血栓形成的作用, 是一種很強的血小板聚集 導劑和縮血管物質之一. TXA2能促使致密管系統中 Ca2 的游離, 引起致密體收縮, 并釋放出 ADP 和 5-HT, 使附近的血小板發生聚集.
PGI2是血管壁中 AA代謝的主要產物, 是一種對血小板聚集強有力的內源性抑制劑, 具有抗血小板聚集和舒血管的作用, 被認為是血管保護因子. 在正常生理狀態下, TXA2和 PGI2在體內處于平衡狀態, 維持血小板內環境穩定, 血漿或組織中 TXA2和 PGI2的失衡是造成血小板聚集、血管痙攣收縮或血栓形成的原因之一. 研究發現, 活血化瘀方藥抗血小板治療的機制可能與干預 TXA2/PGI2及其代謝產物相關. 如研究表明, 赤芍總苷能降低 ADP 導的血小板最大聚集強度, 降低大鼠血漿中 TXB2的濃度, 同時升高血漿中 6-keto-PGF1a的水平, 即可促進 PGI2的合成或釋放, 抑制 TXA2的生成, 可以改善 TXA2/PGI2的平衡, 抑制血小板聚集, 達到抗血栓的作用. 在冠心Ⅱ號、桃紅四物湯、三七皂甙、丹酚酸 A和紅花注射液等的抗血小板活化的機制研究中亦發現同樣的研究結果.
(2) 影響環核苷酸代謝. 血小板內環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)是細胞內信號傳遞的第二信使, 各種 導劑作用于血小板時首先與其特異的受體作用, 通過第二信使的作用, 促使血小板聚集導致血小板活化. 研究表明, 升高 cAMP 和cGMP 的藥物能抑制 導劑 導的血小板聚集, 具體機制與促進 Ca2 攝取、抑制其釋放、降低細胞內 Ca2 水平、影響血小板肌球蛋白磷酸化等密切相關. 因此是否能夠影響環核苷酸代謝系統亦成為活血化瘀中藥抗血小板治療機制研究的重要內容之一. 研究表明, 補陽還五湯全方及其生物堿可抑制 ADP 導的大鼠血小板聚集, 同時可抑制血小板聚集后血小板內 cAMP和 cGMP的下降, 提示其抗血小板聚集作用是通過抑制聚集后血小板內環核苷酸降低而實現的. 具有同樣抗血小板作用機制的活血化瘀中藥還有復方丹參滴丸、三七等.
1.4 影響血小板內的信號轉導及相關差異蛋白表達
(1) 影響血小板內的信號轉導. 血小板內存在一系列的信號轉導機制, 它與血小板的活化有著密切關系. 在激動劑的作用下, 膜上特異性的受體和配體結合, 發生構象改變, 激活細胞內的關鍵酶反應,產生或釋放胞內的一些信號分子, 經過一系列生化反應, 導致黏附、聚集、釋放反應, 最終形成血栓. 血小板的跨膜信號轉導機制至今未能明確闡述. 血小板主要包括以下幾個信號轉導通路: 磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphatidylinositol 3-kinases, PI3-K)通路、磷脂酶 C-b(phospholipase Cb, PLCb)通路、酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase, PTK)通路、絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路、環磷酸腺苷-蛋白激酶 A(cAMP-protein kinase A,cAMP-PKA) 通 路 和 磷 脂 酶 A2(phospholipase A2,PLA2)-花生四烯酸通路等. 目前研究較多的是 PI3-K通路. PI3-K 是血小板活化過程中的關鍵細胞內信號轉導分子, 其家族可以分成 3 個亞型(Ⅰ, Ⅱ和Ⅲ),第Ⅰ亞型還可以再分為ⅠA(PI3Ka, PI3Kb, PI3Kg)和ⅠB(PI3Kd), 其中 PI3Kb和 PI3Kg在血小板信號轉導中起著關鍵作用, 而 Akt 的磷酸化是 PI3-K 信號通路激活的標志.
隨著對活血化瘀方藥抗血小板機制研究的逐步深入, 有研究從血小板內信號轉導角度闡明活血化瘀中藥抗血小板及抑制血栓形成的作用機理. 丹酚酸 A 是活血化瘀中藥丹參的一種主要的水溶性成分.
研究顯示, 丹酚酸 A 可以抑制血小板在固定的纖維蛋白原上的鋪展, 這說明丹酚酸 A 可以抑制血小板從外到內的信號通路. 免疫印跡分析顯示, 丹酚酸A 抑制了血小板 Akt 的磷酸化, 因此它的作用靶點可能是 PI3-K. 通過應用 PI3-K 的抑制劑 LY294002 和TGX-221 進行對比和疊加實驗, 證實了丹酚酸 A 的作用靶點是 PI3K 的b亞型. 在體內動脈血栓模型中,丹酚酸 A 可以顯著延長野生型小鼠(Mus musculus)和低密度脂蛋白受體敲除的小鼠腸系膜動脈血管堵塞的時間, 而且還糾正了因為低密度脂蛋白受體敲除導致的高血脂所引起的促血栓表型, 首次明確了丹酚酸 A 是通過抑制 PI3-K 途徑抑制血小板活化和體內動脈血栓形成.
(2) 影響血小板相關差異蛋白的表達. 蛋白質組學著眼于從不同層次整體蛋白質功能活動的特征來探究機體活動的內在規律, 與傳統中醫學整體觀及中藥多靶點整合調節的特性多有相似之處.
隨著蛋白組學技術被引入血小板研究中來, 已發展成為血小板蛋白組學研究領域. 由于二維凝膠電泳技術以及基質輔助激光解析質譜技術的飛速發展,對血小板差異蛋白的鑒定及功能分析變得更為便利和準確, 使其研究取得較大進展. 2012 年發表在國際著名期刊 Blood 上的一項研究采用定量質譜技術, 首次全面、定量地建立了包含有 4000 種人血小板蛋白的功能蛋白質組. 本實驗室利用血小板差異蛋白組學的研究方法, 篩查了冠心病血瘀證、冠心病非血瘀證患者和健康對照人群的血小板差異功能蛋白, 鑒定出冠心病血瘀證特異性血小板差異蛋白. 本 實 驗 室 選 擇 其 中 的 血 小 板 骨 架 蛋 白gelsolin 對其進行規模臨床驗證及功能分析, 結果表明, 其含量與冠心病血瘀證及血小板活化水平明顯正相關. 根據中醫方證相應或方證相關的原理, 本實驗室以活血化瘀中藥川芎、赤芍有效部位配伍為干預藥物, 通過體內及體外一系列實驗研究證實血小板骨架蛋白 gelsolin 可能既是冠心病血瘀證的一個標志分子, 也是活血化瘀中藥的一個有效的作用靶點.
2 活血化瘀中藥對心血管疾病治療作用的臨床評價研究
自循證醫學方法被引入中醫藥臨床療效的評價以來, 國內眾多學者嘗試采用這一國際金標準, 通過嚴格設計的隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗或 meta分析來評價活血化瘀中藥對心血管疾病干預效應,為活血化瘀中藥臨床擴大使用提供了一系列的循證醫學證據.
XS0601 是一種由川芎和赤芍有效部位配伍的活血化瘀中藥制劑. 為評價其在冠心病介入術后再狹窄防治方面的安全性和有效性, 學者們設計了一個納入 355 名冠心病患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗, 初級臨床終點為經冠脈造影證實的介入術后再狹窄. 研究結果表明, 服用 XS0601 超過 6個月可以顯著降低冠心病患者冠脈介入術后再狹窄的發生率. 為了評價益氣活血中藥結合西醫常規治療對介入術后急性冠脈綜合征(ACS)患者預后的療效,設計了一個經國際注冊的、多中心、區組隨機、平行對照的臨床研究. 研究納入 805 例介入成功的ACS 患者, 分為西醫常規治療組(401 例)及加益氣活血中藥組(西醫常規治療 心悅膠囊、復方川芎膠囊,404 例), 研究涉及中國 13 家臨床研究中心, 橫跨南北 6 個地區, 完成 805 例隨訪觀察. 研究結果顯示,在西醫常規治療基礎上, 加用益氣活血中藥可明顯改善介入術后 ACS 患者的預后及生存質量.
通心絡膠囊為具有益氣活血、通絡止痛功效的中成藥制劑, 為了評價其對冠心病患者治療的有效性和安全性, 國內學者們對通心絡膠囊治療冠心病的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trials, RCTs)做了一個 meta 分析, 一共納入 13 項研究, 共涉及冠心病患者 1496 例. 結果表明, 與消心痛或單硝酸異山梨酯相比, 在對冠心病患者心電圖指標的改善方面, 通心絡膠囊并不顯示出優勢, 但通心絡膠囊的不良反應發生率很低, 但還需要設計時間更長的隨訪研究來評估其遠期療效和安全性. 為系統評價通心絡膠囊與復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛的臨床療效, 有學者檢索 CNKI 等電子數據庫并篩選出符合納入標準的 RCT, 用 Jadad 評分量表進行質量評價.
該研究共納入 65 個 RCT, 合計 6969 例患者, 通心絡膠 囊 對 比 消 心 痛 的 總 體 療 效 odd ratio(OR) 為3.66(95% confidence interval(CI)(2.67, 5.02)), 復方丹參滴丸對比消心痛的總體療效 OR 為 2.38(95%CI(1.90, 2.99)). 兩 者 總 體 療 效 OR 有 顯 著 差 別(Wilcoxon 檢驗值 W=521.5, P=0.04945). 復方丹參滴丸和通心絡膠囊不良 發生率分別為 2.37%和2.11%. 研究結果顯示, 雖然納入 RCT 的質量不高,但通心絡膠囊和復方丹參滴丸治療心絞痛的療效均顯著好于硝酸異山梨酯片, 且有較弱的證據表明通心絡膠囊的療效優于復方丹參滴丸.
3 思考與展望
由上可知, 近 30 年來, 活血化瘀中藥抗血小板治療研究方面雖然取得了很大進展, 但同時也存在一些問題. 臨床研究方面, 絕大部分研究多局限于小樣本的療效觀察, 鮮有規范的前瞻性、多中心、大樣本、隨機對照研究, 使活血化瘀中藥抗血小板治療的臨床療效評價尚缺乏高級別的證據. 值得指出的是,近年來國內學者已經在此方面做出了一些嘗試,希望未來有更多的活血化瘀中藥治療心血管疾病的臨床研究發表在國際頂尖心血管期刊上, 為其擴大應用提供更多的循證醫學證據. 但需要說明的是, 在臨床實際應用中, 還應該強調中醫辨證論治的原則,避免濫用, 并適當配伍其他治法方藥, 以提高臨床實際療效. 實驗研究方面, 活血化瘀中藥單體或有效成分具有化學結構明確的優勢(圖 1), 多年來學者對其抗血小板作用的機制進行了較為廣泛和相對深入的研究. 活血化瘀中藥復方具有多靶點、多效應的整體干預優勢, 但因組成藥味較多, 有效成分復雜, 作用機制不易闡明, 也是研究的難點所在. 目前對于活血化瘀中藥復方的研究多集中在觀察其在某一方面的抗血小板作用機制(表 1), 缺乏特異性, 少有同時具備體內及體外實驗的研究設計, 研究結果說服力不強. 眾所周知, 血小板活化是一個復雜的多因素過程,其中涉及到黏附、聚集、釋放等各個方面, 比如引起血小板聚集的 導劑就有多種, 每一種引起血小板聚集的機制和信號通路各不相同, 既然臨床存在抗血小板藥物抵抗效應, 除去基因多態性的因素, 提示血小板活化可能存在別的通路或靶點, 未來需要對活血化瘀中藥復方對不同 導劑引起的血小板聚集的抑制效應進行系統研究, 進一步對其抗血小板活化信號通路方面開展深入研究, 隨著血小板蛋白質組學研究的不斷深入, 相信未來活血化瘀中藥抗血小板及抗栓機制及靶點群的不斷闡明, 必然會為抗血小板中藥新藥的研發提供堅實技術平臺, 進而為降低心腦血管疾病的 率做出新的貢獻.
