作者：飛奔的小馬
來源：腫瘤資訊
具有抗血管生成作用的多激酶抑制劑曾是晚期肝細胞癌（HCC）的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。近年來，幾種抗血管生成藥物（侖伐替尼（lenvatinib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫蘆單抗（ramucirumab））在隨機對照試驗中也顯示出對晚期肝癌的抗腫瘤活性。隨著免疫檢查點抑制劑，尤其是抗PD-1藥物的出現(xiàn)，肝癌藥物的研究方向可能會發(fā)生巨大變化。此外，抗PD-1和抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用的早期臨床試驗顯示，聯(lián)合用藥方案在晚期肝癌患者的治療中也能提供不錯的抗腫瘤效果。因此，目前關(guān)鍵的問題是聯(lián)合用藥方案是否將成為下一代的標(biāo)準(zhǔn)療法，以及哪種抗血管生成藥物將是免疫聯(lián)合治療的“黃金搭檔”？
血管生成靶向抑制——肝癌治療的關(guān)鍵
晚期肝細胞癌(HCC)往往具有較高的內(nèi)在耐藥性、潛在的肝硬化風(fēng)險、早期肝功能儲備受損及缺乏明確的驅(qū)動突變，因此開發(fā)新的針對肝細胞癌的系統(tǒng)療法十分具有挑戰(zhàn)性。近十年來，隨機安慰劑對照試驗以及上市后調(diào)查證實了索拉非尼(sorafenib)對晚期肝細胞癌患者的價值，索拉菲尼成為治療晚期肝癌的唯一標(biāo)準(zhǔn)全身療法。在過去的2年中，幾種靶向藥物對晚期肝癌也表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。盡管此類患者目前有多種治療選擇，但根據(jù)臨床前和臨床數(shù)據(jù)來比較這些藥物的療效并確定最佳的治療順序仍然是一大難題。
這些新藥的共同抗腫瘤機制是通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)來抗血管生成，并且每個多激酶抑制劑都具有獨特的靶抑制譜。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)這些多激酶抑制劑具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，這有助于重新定義它們在免疫療法，特別是免疫檢查點抑制劑（ICI）療法中的重要作用。
不斷發(fā)展的新概念——抗血管生成治療的免疫治療屬性
抗血管生成治療的抗腫瘤作用理論已經(jīng)經(jīng)歷了至少3個階段。首先，抗血管生成治療被認為可以減少腫瘤血管的形成，從而減少對腫瘤的灌注和營養(yǎng)供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤休眠，甚至可能導(dǎo)致腫瘤萎縮。其次，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤血管形成的減少與腫瘤組織中缺氧和酸中毒的減少有關(guān)，表明腫瘤灌注在抗血管生成治療后得到改善，這與預(yù)期機制是相反的，但卻有助于改善藥物輸送程度，從而得到更好的治療效果。近年來，腫瘤血管生成素調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的作用日益受到重視，血管內(nèi)皮生長因子和腫瘤微環(huán)境中的其他促血管生成因子可下調(diào)細胞間粘附分子1(ICAM-1)或血管細胞粘附蛋白1(VCAM-1)，從而抑制T細胞轉(zhuǎn)運，抑制樹突狀細胞成熟。微環(huán)境缺氧也可招募免疫抑制細胞，包括調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、髓系來源抑制細胞（MDSCs）和M2型巨噬細胞。而抗血管生成藥物可以逆轉(zhuǎn)這些現(xiàn)象，并與免疫抑制治療一起產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。
抗血管生成藥物與免疫抑制療法的結(jié)合在晚期腎細胞癌（RCC）患者中已得到檢測。許多抗血管生成藥物，包括多激酶抑制劑和靶向血管內(nèi)皮生長因子信號通路的單克隆抗體已被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細胞癌。抗血管生成藥物與抗PD-1或抗PD-L1的結(jié)合也產(chǎn)生了高達70％的客觀有效率。這一聯(lián)合治療方法已經(jīng)在幾個小規(guī)模晚期肝癌臨床試驗中得到驗證，客觀有效率在40%至60%之間。因此，這種組合治療方案將對肝癌未來藥物的開發(fā)起到至關(guān)重要的作用。
肝癌治療的思考——抗血管生成+免疫檢查點抑制
當(dāng)前，聯(lián)合免疫治療相關(guān)的研究正以驚人的速度向前推進，一是由于大量的臨床和臨床前研究加深了研究人員對免疫檢查點抑制治療內(nèi)在和獲得性耐藥性的理解，二是與ICI耐藥性相關(guān)的多種共刺激或共抑制因子被抗體或小分子復(fù)合物發(fā)現(xiàn)存在“靶向性”。聯(lián)合免疫療法治療黑色素瘤和肺癌的臨床試驗表明，聯(lián)合免疫療法的客觀有效率幾乎翻了一倍。
雖然抗血管生成藥物可通過多種機制增強抗腫瘤免疫，如樹突狀細胞成熟、T細胞轉(zhuǎn)運和TAM的M1極化，但臨床前研究表明，其可能發(fā)展出耐藥性，尤其是在單純進行抗血管內(nèi)皮生長因子2治療或高劑量抗血管生成治療后。大劑量和/或長期抗血管生成治療可導(dǎo)致廣泛的血管萎縮和缺氧，以及腫瘤結(jié)締組織增生、免疫抑制和治療抵抗性干細胞的富集。
聯(lián)合治療方法的另一個關(guān)鍵問題是安全性。早期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，免疫檢查點抑制治療和分子靶向治療相結(jié)合可增加單個藥物的毒性。幸運的是，臨床前研究表明激酶抑制劑的免疫調(diào)節(jié)作用在低劑量時即出現(xiàn)，這種低劑量要顯著低于臨床單藥治療推薦劑量。當(dāng)然，我們應(yīng)該謹(jǐn)慎對待患者用藥安全性，因為早期試驗可能并未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的劑量依賴性毒性。通過聯(lián)合治療產(chǎn)生的額外的療效能否轉(zhuǎn)化為改善患者存活率的最終結(jié)果，也須通過與當(dāng)前護理標(biāo)準(zhǔn)的頭對頭研究比較進行確認。
總之，臨床前和臨床研究均支持抗血管生成激酶抑制劑與ICI治療聯(lián)合治療HCC的進一步發(fā)展。目前，確定激酶抑制劑免疫調(diào)節(jié)功能的最佳生物有效劑量以最大限度地擴大治療窗對于臨床應(yīng)用的成功至關(guān)重要。[4]
參考文獻
1. Stein S, P.M., Lee MS, et al., Safety and clinical activity of 1L atezolizumab t bevacizumab in a phase Ib study in hepatocellular carcinoma (HCC). . J Clin Oncol 2018;36(15, suppl):4074.
2. Xu JM, Z.Y., Jia R, et al., Anti-programmed death-1 antibody SHR-1210 (S) combined with apatinib (A) for advanced hepatocellular carcinoma (HCC), gastric cancer (GC) or esophagogastric junction (EGJ) cancer refractory to standard therapy: a phase 1 trial. J Clin Oncol. 2018;36(suppl):4075.
3. Ikeda M, S.M., Kudo M, Kobayashi M, Baron A, Finn RS., A phase 1b trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEM) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol 2018;36(suppl):4076.
4. Lin, Y.Y., et al., Immunomodulatory Effects of Current Targeted Therapies on Hepatocellular Carcinoma: Implication for the Future of Immunotherapy. Semin Liver Dis, 2018. 38(4): p. 379-388.
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