作者 | 李光亞
撰稿 | 渝小蘇
來源 | '醫學界'微信號
昨日，全國民眾被JAMA最新發表的“中國神文”結論刷屏了：補鈣和維生素D不能降低50歲以上社區人群骨折風險 這篇文章一出，在網上引起軒然大波，點贊和質疑聲不絕于耳。
圖：JAMA官網文章所示
今日上午，《醫學界》記者趕赴天津，對文章第一作者——天津市天津醫院足踝外科趙嘉國醫生進行了專訪，讓我們聽聽文章作者對以下12個問題的回答：
一、研究到底說了啥？
為啥能發JAMA？
《醫學界》：您能否簡要敘述一下研究過程？
趙嘉國醫生：我們的研究是基于RCT（隨機對照研究）研究進行的薈萃分析。首先，我們按照3大關鍵詞（calcium, vitamin D, fracture)從2016年12月24日之前發表于Pubmed數據庫、Cochrane圖書館、EMBASE數據庫的文獻中搜索了近10年的薈萃分析，從中提取RCT研究。之所以從薈萃分析中去篩選RCT，是因為2014年發表于Cochrane的一篇薈萃分析【1】中，作者已經向RCT的研究者們獲取了一些未發表的骨折數據，如果直接檢索RCT，這部分數據將難以獲得。
此外，我們還于2017年7月16日之前檢索了近5年的RCT，補充了8篇最新發表的RCT，這是之前發表的meta分析中所未包含的RCT。
最終，在剔除了重復的RCT之后，有33篇RCT納入到了最終分析之中，其研究人群總計達5萬多人。
《醫學界》：您能否對研究主要結果（包括亞組分析結果）做進一步闡述？
我們的最終研究結果顯示：對50歲以上的社區人群而言，額外補充鈣和或補充維生素D不能降低其骨折風險。
研究將納入文獻進行區分，分別對單獨補鈣、單獨補維生素D和聯合補充（鈣和維生素D）與安慰劑/不治療相比較。亞組分析大致包括以下幾個因素：
1.性別：研究對單純納入女性的RCT進行了匯總，發現補鈣和或維生素D不能降低女性人群的骨折風險。
2.既往有無骨折史：研究對人群中存在骨折史的RCT進行了匯總，發現在有骨折史的人群中，補充鈣和維生素D不能降低其新發骨折風險。
3.人群基礎25-羥維生素D（25OHD）含量（以20ng/mL為界）：在基礎25OHD含量不同的亞組人群之間，我們的研究結果無顯著區別。
4.人群飲食中的基礎鈣攝入量（以900mg/d為界）：該含量高低與研究結果無顯著相關。
5.干預組中的鈣額外攝入量（以1g/d為界）：無論單獨補充大劑量鈣（每日攝入量≥1g/d），還是聯合大劑量補充（同時滿足鈣額外攝入≥1g和維生素D額外攝入≥800IU/d），均不能降低其骨折風險。
6.干預組中的維生素D額外攝入劑量（以800IU/d為界）和添加頻率（分1年1次高劑量攝入及其他頻率高劑量攝入）：1年1次高劑量額外攝入維生素D會增加髖骨骨折風險（RR：1.41，95%CI：1.02-1.96），其他攝入情況與骨折風險無統計學相關性。
除以上亞組分析之外，我們嚴格按照Cochrane手冊要求，對納入文獻質量進行了敏感性分析（如將低質量的研究和臨床特征與其他RCT不同的研究去掉，看對結局指標有無影響）。在剔除1篇低質量的RCT研究之后，發現并未改變總體研究結局。（詳見原文附件）
《醫學界》：之前類似的meta分析之中，既有陽性結果，也有陰性結果，這些研究與您的研究在設計上有何不同？
趙嘉國醫生：補鈣和維生素D是否降低骨折風險其實是一個比較老的話題，在國際上已經發表了20余篇相關的meta分析文章。但是，從循證醫學研究設計的角度而言，這些研究可能存在一些不合理之處。
做循證醫學研究，需要注意4大要素：PICO。P是Population（人群），I是Intervention（干預），C是Control（對照），O是Outcome（結果）。從這4大因素進行分析，與既往研究相比，我們的研究設計有如下特點：
首先，從人群方面看，我們的meta分析納入所有RCT的研究對象是50歲以上的社區人群。為什么限定于社區人群，而非全體人群呢？有以下幾方面考慮：
第一，既往大多數文章是社區人群的RCT，證據較多；第二，社區老年人與住院或養老院的患者不同，他們接受陽光照射，飲食更豐富，戶外活動更多，因此人群特點有差別。從既往文獻上看，住院或養老院的老年人補鈣/維生素D降低骨折風險的陽性研究更多見，提示這些人群補鈣/維生素D可能有益，將二者人群相關的數據合并之后，會影響整體結果。
為了規避社區與住院/養老院群體的不同，去除人群的混雜因素，我們將研究限定于社區人群。而既往的部分meta分析并沒有區分二者人群，它們的結果有待商榷。
其次，從干預方面看，我們分別分析了單獨補鈣、單獨補維生素D和聯合補充（鈣和維生素D）與安慰劑/不治療的結果比較，而以前的部分meta分析會將單獨補充和聯合補充組混雜在一起進行分析，影響結果的可信度。
第三，從對照方面看，我們納入的文獻對照組是安慰劑或不治療。而2012年NEJM的meta分析【2】治療組是補充維生素D或與鈣劑聯合補充，對照組是安慰劑或補鈣，而我們對照組的對照措施不會對人群有治療性的影響。
最后，從結果方面看，我們分析的結局指標并非籠統的骨折，而細分為髖部骨折、椎體骨折、非椎體骨折和全部骨折事件。因為不同部位的骨折對人體造成的傷害不同，最重要的是髖部骨折，因此我們進行了分別分析。而很多既往研究并未對骨折情況進行詳細區分。
二、網友的各種質疑，作者如何回應？
《醫學界》：人體維生素D的吸收受陽光的影響很大，而且骨折風險也與活動量等其他因素相關，人體補充鉀劑或其他制劑等對人體鈣含量可能會有影響，該研究是否排除了這些混雜因素？
趙嘉國醫生：隨機對照研究是目前臨床研究的金標準。之所以納入隨機對照研究，一個重要的原因就是在隨機的過程中就已經將可能影響結局指標的因素（如陽光、運動、骨折風險等）在兩組中保持一致，這就是隨機最重要的目的。因此，我們在這些的RCT基礎上進行分析，理論上說已經基本排除了這些對結果產生影響的混雜因素。
《醫學界》：本研究納入的33篇RCT中，大部分是歐美人群研究，僅有2篇中國（亞洲）RCT研究，是否存在有種族或地域方面的混雜因素？
趙嘉國醫生：這個混雜因素確實無法通過我們的研究來確定。我們按照嚴格的Cochrane手冊篩選文獻，最終只有2篇中國的RCT研究入組?？紤]到這2篇研究的納入人群太少（僅410人），做亞組分析的意義不大，因此未對亞洲和歐美人群的研究結果分別進行亞組分析。
而這個問題也側面說明，與歐美國家相比我國在骨質疏松相關領域的研究相對薄弱，有待該領域研究者們的共同努力。
《醫學界》：納入研究的人群有沒有區分其是否診斷為原發性骨質疏松？
趙嘉國醫生：我們納入的RCT研究人群主要限定為50歲以上的社區人群，并未區分對其是否診斷為骨質疏松人群進行進一步分析，這一點在討論中已經進行了描述。既往也沒有RTC專門對確診的骨質疏松患者進行這些補充劑的干預。
三、既往研究怎么看？
《醫學界》：2007年發表于LANCET的meta分析【3】顯示補鈣可以降低骨折風險，您認為與本研究結論不一致的原因在哪？
趙嘉國醫生：我們在文章的討論部分提到了這個問題。2007年的這篇meta分析中存在一個問題，即納入了2個大樣本的cluster trials（整群隨機對照研究)，包括一篇1992年發表于NEJM的研究【4】。
cluster trials是按照群體的個數進行隨機分組，它的設計方法與按照人頭分組的個人隨機對照研究不同。Cochrane手冊明確提出，這種研究在meta分析中要按照統計學計算公式進行折算，數據折算后會降低樣本量，否則可能造成P值的減小和可信區間的縮窄，容易引起假陽性的研究結果。而在這篇meta分析中，研究者并沒有對這2個大樣本的整群研究進行數據處理，這可能是研究結果為陽性的原因。
《醫學界》：2006年發表于NEJM（新英格蘭醫學雜志）的WHI研究【5】提示：健康的絕經后婦女補充鈣和維生素D，可使髖部骨密度少量增加（有統計學顯著意義），但未能顯著減少髖部骨折的發生，且增加了腎結石風險。這篇meta分析有納入WHI研究嗎？
趙嘉國醫生：女性健康啟動項目(women's health initiative,WHI)研究是迄今為止最大規模評估絕經后婦女使用激素補充療法的益處和風險的安慰劑對照臨床試驗，具有很高的臨床價值。
WHI研究共納入36282人，將研究人群（絕經后女性）隨機分為4組：維生素D和鈣補充聯合雌激素治療；單純維生素D和鈣補充；單純雌激素治療；安慰劑。由于WHI研究規模巨大，既往meta分析并未輕易將其排除，而是納入了這篇研究中所有4組的人群，涵蓋了補充雌激素的人群，研究結果可能無法十分準確。
2014年，WHI研究者對結果進行了更新【6】，對各組的髖部骨折發生率進行了報道。研究顯示，補鈣和維生素D對于雌激素補充治療的女性有益，能夠顯著降低骨折風險。
我們的研究納入了2014年的這篇WHI研究，單獨提取了WHI研究中無激素的2個組（單純維生素D及鈣補充組，和安慰劑組）的數據比較，結果顯示補鈣和維生素D對于不接受雌激素補充治療的女性而言，并未降低骨折風險。
總之，我們的meta分析剔除了WHI研究中補充雌激素的人群，避免了該混雜因素。這是文章的一大亮點。
《醫學界》：骨密度和骨折風險是什么關系？關于補鈣/維生素D對骨密度的影響，既往有權威的meta分析嗎？
趙嘉國醫生：理論上講，骨密度與骨折風險呈負相關，即骨密度大，骨折風險低。對于補鈣或維生素D對骨密度的影響，既往有許多研究，說法不一，但我們注意到有近期2篇高水平的meta研究結果，可以說這兩篇研究啟發了我們的研究思路。
第一篇是2014年發表于LANCET的meta分析【7】。該研究綜合23篇RCT顯示，在沒有維生素D缺乏危險因素的社區50歲以上的人群中，大規模補充維生素D對骨密度增加并無顯著影響。
另一篇是2015年發表于BMJ的meta分析【8】。該研究納入59篇RCT研究，顯示無論是增加飲食鈣攝入或添加鈣補充劑，僅對50歲以上人群的骨密度產生輕微的非進展性影響（隨著干預時間延長骨密度并不顯著增強），因此研究者推測，額外補充鈣不太可能會降低骨折風險。
四、投稿過程和其他問題
《醫學界》：您能否分享您在投稿過程中的故事和體會？
趙嘉國醫生：我們是在今年7月末向JAMA雜志進行投稿。在投遞之后3天之內，JAMA雜志的編輯會進行初篩工作。2016年的數據顯示，這一環節的被拒絕率為73%。通過初篩后，總共進行了3輪的來回修改，最終文章于12月26日在線發表。
在投稿過程中，我們的體會有以下幾點：
第一，審稿過程非常專業、嚴謹。JAMA作為國際頂尖（影響因子44.405）的綜合性醫學雜志，有非常強大專業的審稿專家。例如他們問到該研究為何剔除了WHI研究中包含雌激素的亞組結果（見以上問題討論）。另外，他們問到了我們對“雙零事件”的統計學處理問題。所謂“雙零事件”，即干預組和對照組中的結局事件（骨折）發生率為0的情況。我們回答說，雙零事件的處理確實是在統計學上有爭議的話題，有3種解決方法，而我們的研究是嚴格按照Cochrane手冊執行，剔除雙零事件（而非對雙零事件進行校正）。
第二，審稿編輯十分細心，同時非常追求語言表達的準確度。負責本文的責任編輯是全美最頂尖的內科和預防醫學專家，他對文章幾乎是挨個字、挨個標點符號地看，細心程度令人佩服。另外，JAMA有全球最頂尖的專業語言潤色編輯，他們在不影響本意的情況下對文章進行了大量潤色，其專業程度讓人敬佩。
第三，JAMA對文章的保密工作非常重視。JAMA要求，研究者不得在文章發布前向任何其他人透露細節信息，如果提前透露可能導致拒稿。另外，在正式發布提前幾天，他們會向全球媒體發布研究摘要，但所有媒體都必須承諾在文章正式發布后發新聞稿。
《醫學界》：您認為這篇文章是否會改變現有的指南實踐？
趙嘉國醫生：在循證醫學體系中，高質量meta分析的證據等級是最高的。我們的研究嚴格采用Cochrane手冊的統計標準，設計合理，通過了國際同行的評議，希望成為今后制定國內外指南甚至臨床決策的參考依據。
《醫學界》：您對普通民眾預防骨質疏松、預防骨折方面有何實質建議？
趙嘉國醫生：我是一名足踝外科醫生，對于骨質疏松的防治只能發表本人的粗淺見解，還需要骨質疏松領域的權威專家進行解答。
個人認為，多做戶外運動，多曬太陽，從飲食上補充鈣等方式對于普通人群預防骨質疏松非常重要。此外，今年11月初發表于JAMA的meta分析【9】薈萃了283篇隨機對照研究，結果顯示：運動能夠顯著降低老年人的跌倒率，可見合理增強運動在預防跌倒方面的重要性。
既往研究顯示，對于長期居住養老機構的老人而言，補充鈣和維生素D可能對降低骨折風險有益。這部分人群不包括在本研究范疇之內。
另外，理論上說，對于已經診斷原發性或繼發性骨質疏松的患者，需要進行合理治療，包括藥物治療（如補鈣/維生素D聯合抗骨質疏松藥物）干預。
針對這篇重磅研究，您還有哪些問題想問趙嘉國醫生？
請在留言中寫下您的問題，《醫學界》記者將會繼續邀請趙醫生對這些問題進行解答！
趙嘉國醫生簡介：
趙嘉國，男，1982年出生，博士，2015年破格晉升副主任醫師。從事足踝外科、創傷骨科和Cochrane循證醫學的工作。主要研究方向是足踝運動損傷的診治、骨質疏松骨折的預防、臨床流行病學和循證決策、循證方法學。是國際權威的循證醫學組織Cochrane協作網骨關節肌肉創傷協作組負責項目最多的中國學者，創新性地對Cochanre質量評價方法進行改良，是國內最早將Jadad原則應用于評價重復發表的系統評價的學者。目前擔任中華醫學會骨科分會足踝外科學組青年委員，中國醫促會足踝外科學組天津分會秘書、中國循證醫學雜志青年編委。第一作者或通訊作者在國際一流綜合及骨科期刊如JAMA、Cochrane、Arthroscopy、CORR等雜志發表SCI收錄論文20余篇，發表了天津市第一篇Cochrane系統評價，累計影響因子110余分。碩士學位論文獲得2009年遼寧省和中國醫科大學優秀碩士學位論文。目前擔任10余本SCI期刊審稿專家。
參考文獻：
1. Avenell A et al.Cochrane Database Syst Rev.2014;(4):CD000227
2. Bischoff-Ferrari HA et al. NEJM 2012;367(1):40-49
3. Tang BM, et al. Lancet. 2007; 370(9588):657-666
4. Chapuy et al. NEJM 1992; 327(23):1637-1642
5. Jackson RD et al. NEJM 2006; 354(7):669-683
6. Robbins JA et al. Menopause. 2014；21（2）：116-123
7. Reid IR et al. Lancet. 2014 383(9912):146-55
8. Tai V et al. BMJ. 2015 29; 351:h4183
9. Andrea C et al. JAMA. 2017;318(17):1687-1699
