古希臘悲劇詩人埃斯庫羅斯曾說：“記憶乃智慧之母。”千百年來，人類依靠記憶積累經(jīng)驗(yàn)、自立生活；憑借記憶得到的能力去改造社會、征服自然。可以說，記憶對人類的重要性再怎么強(qiáng)調(diào)也不過分。眾所周知，阿爾茨海默氏癥患者的一大癥狀是記憶力下降、認(rèn)知能力衰退，究其原因，很重要的一點(diǎn)便是此類患者的大腦中，形成新記憶所需的很多基因常常被阻斷。
圖片來源：Jose-Luis Olivares/MIT
如今，美國麻省理工學(xué)院（MIT）的研究人員表示，通過干擾阻礙記憶形成的酶，能夠逆轉(zhuǎn)小鼠的記憶喪失——這種酶被稱為組蛋白去乙酰化酶-2（HDAC2），它能夠關(guān)閉記憶所需的基因。
事實(shí)上，多年來無論是科研人員還是制藥公司，一直試圖開發(fā)出能夠阻斷HDAC2的藥物，但不幸的是，絕大多數(shù)此類藥物也會同時(shí)影響到HDAC家族的其他成員，帶來毒副作用。好在經(jīng)過不懈的努力，麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)終于找到了一種精確靶向HDAC2的方法，這便是阻止HDAC2與轉(zhuǎn)錄因子Sp3相接觸。他們的研究成果近日發(fā)表在Cell Reports上。
“這一發(fā)現(xiàn)激動人心，我們首次找到了HDAC2調(diào)控突觸基因表達(dá)的特別機(jī)制。”論文通訊作者M(jìn)IT Picower學(xué)習(xí)與記憶研究所負(fù)責(zé)人蔡理惠（Li-Huei Tsai）博士表示。
蔡理惠博士。圖片來源：MIT
在具體講述這項(xiàng)研究成果之前，讓我們先把時(shí)光的指針回?fù)艿?007年，當(dāng)時(shí)蔡理慧率先發(fā)現(xiàn)：一旦阻斷HDAC的活動，就有可能逆轉(zhuǎn)小鼠的記憶喪失。人們已經(jīng)知曉，HDAC有好些類型，其主要功能是改造組蛋白——組蛋白是堿性蛋白質(zhì)，與DNA等形成染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。隨著染色質(zhì)被改造和壓縮，DNA片段中基因表達(dá)的概率會大大降低。
就人類細(xì)胞而言，HDAC大概有十來種，不過蔡理慧后來發(fā)現(xiàn)，其中得為封閉記憶相關(guān)基因負(fù)責(zé)的只有一種，這便是HDAC2。她還發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默氏癥患者中，HDAC2的水平明顯偏高。
“我們認(rèn)為，HDAC2充當(dāng)著記憶基因表達(dá)之主要調(diào)控者的角色；而在遭受阿爾茨海默氏癥折磨期間，患者體內(nèi)HDAC2水平會升高，結(jié)果導(dǎo)致記憶基因表達(dá)受阻，”她說，“若我們能通過抑制HDAC2活動或降低HDAC2水平來掃除這種阻礙，便能恢復(fù)學(xué)習(xí)和記憶所需的基因表達(dá)。”
現(xiàn)在的問題是，目前所推出的形形色色的HDAC抑制劑，在抑制住HDAC2的同時(shí)也“殃及池魚”，尤其是HDAC1。要知道，HDAC1對于細(xì)胞（尤其是紅細(xì)胞和白細(xì)胞）增殖是必需品，所以，這顯然會帶來不良影響。
為了找到專門對付HDAC2的必殺技，蔡理慧打算先找出那些幫助該酶結(jié)合到記憶形成相關(guān)基因的蛋白質(zhì)。為此，她的團(tuán)隊(duì)分析未售阿爾茨海默氏癥影響的大腦樣本，分析其基因表達(dá)數(shù)據(jù)，這其中包括28個(gè)高HDAC2水平樣本和35個(gè)低HDAC2水平樣本。研究發(fā)現(xiàn)，超2000種基因或與HDAC2有著一定關(guān)聯(lián)。
基于已掌握的這些基因功能信息及其與HDAC2的聯(lián)系，研究人員從中挑了三個(gè)來進(jìn)行下一步的檢驗(yàn)。結(jié)果表明，HDAC2必須在Sp3基因的幫助下才能“傍上”染色質(zhì)，從而對記憶相關(guān)基因產(chǎn)生阻礙。
研究人員同樣檢測、分析了患有阿爾茨海默氏癥的大腦樣本中的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)HDAC2的水平與Sp3的水平的確有很大的相關(guān)性。
接下來，研究人員又做了一個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn)，他們降低了患有阿爾茨海默氏癥（注意，這里是小鼠版本的阿爾茨海默病）的小鼠體內(nèi)的Sp3水平。結(jié)果是，Sp3一旦不再活躍，小鼠形成長期記憶的能力又得以恢復(fù)了。
降低Sp3水平，則HDAC2與記憶相關(guān)基因結(jié)合的能力會下降。圖片來源：Cell Rep.
