痛風是單鈉尿酸鹽（MSU）沉積于骨關節、腎臟和皮下等部位，引發的急、慢性炎癥和組織損傷。近年來，我國痛風的發病率逐年上升，且有年輕化的趨勢，已成為最常見的炎性關節病之一。幾乎所有的痛風都有痛風石的問題，而最小的痛風石只能在顯微鏡下可見。人體各部位都可形成痛風石，包括器官內。
圖1 人體尿酸代謝
圖2 痛風石可出現于人體各個部位
一、普通痛風的治療
普通痛風的達標治療，是將尿酸降到<360 μmol/L，并維持至少6個月。其治療方案包括非藥物治療、藥物治療以及并發癥治療三方面，具體治療方案參照圖3所示。急性期痛風患者，若伴有腎功能不全，在使用秋水仙堿時應注意，當腎小球濾過率<30 ml/min，應慎用；對于老年痛風患者，在使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時，應注意心血管風險。
圖3 痛風治療方案
二、難治性痛風
2012年ACR指南指出，具有以下臨床特征之一，即可定義為難治性痛風：①血尿酸難以達標（＜360 μmol/L）；②持續的痛風相關臨床表現（反復痛風發作、慢性痛風性關節炎、痛風石形成、尿酸性腎結石）。此外，還包括對傳統降尿酸治療無顯效或不耐受、合并腎功能不全以及老年痛風患者等。難治性痛風患者的達標治療，是將尿酸降到300 μmol/L，并持續治療至少2~3年以上，有部分患者甚至需要終身治療。難治性痛風治療的難點在于難以達標，或者對治療不耐受。那么，對于難治性痛風，應該怎樣治療？
1.
強化降尿酸達標
1.1 發揮傳統降尿酸藥物潛力——增加藥物劑量
1.1.1 苯溴馬隆
苯溴馬隆、丙磺舒、磺吡酮等是促尿酸排泄的主要藥物，我國使用較多的是苯溴馬隆。丙磺舒、磺吡酮只能用于腎功能正常的患者，苯溴馬隆可用于肌酐清除率（Ccr）>20 ml/min的腎功能不全患者。在使用苯溴馬隆時，一定要注意堿化尿液，使尿液pH維持在6.2~6.9。同時，保持日飲水量1500 ml以上，并檢測肝腎功能。由于促進尿酸排泄，可能引起尿酸鹽晶體沉著，因此，尿酸結石患者需要注意。
1.1.2 別嘌呤醇
別嘌呤醇并不是治療痛風的一線選擇藥物，因為其可誘發東亞人群發生HLA-B5801基因突變，導致患者發生過敏反應。但是，對于那些不能耐受苯溴馬隆和非布司他的難治性痛風患者，可以考慮使用別嘌呤醇。在使用時，建議優先檢測HLA-B5801基因。在治療時，別嘌呤醇的緩慢加量是關鍵，起始劑量大概為50 mg/d~100 mg/d，最大劑量不能超過600 mg/d。對于Ccr>20 ml/min的患者，應禁用。同時，在使用時應定期檢查肝腎功能和血常規，同時避免與硫唑嘌呤聯用。
1.1.3 非布司他
非布司他的用量一般為20 mg/d~40 mg/d，必要時可達80 mg/d。但是對于難治性痛風患者，建議從小劑量開始治療，逐漸摸索藥物劑量。非布司他對于輕中度腎功能不全者安全有效，無需調整劑量，且耐受性良好。對于不適合別嘌呤醇的患者療效確切，且安全、耐受性良好。但是，部分患者會發生一過性轉氨酶升高，因此在使用過程中注意監測。
1.1.4 兼有降尿酸作用的藥物
對于合并有高血壓和高血脂的痛風石痛風患者，可使用一些兼顧降尿酸和降血壓、降血脂的藥物，例如氯沙坦、氨氯地平和非諾貝特。
1.2 降尿酸藥物聯合使用
對于藥物單藥治療療效不好的患者，可以選擇藥物聯合使用。假設別嘌呤醇或苯溴馬隆單藥治療，降尿酸效果不理想，可選擇別嘌醇和苯溴馬隆聯合使用。如果非布司他療效不好，可以逐漸加用小劑量苯溴馬隆。一般原則是先使用單藥治療，如果療效不好，再選擇聯合治療。如果別嘌呤醇療效不好，可加用雷西納德進行治療。盡管目前雷西納德在國內沒有上市，但現階段開展的臨床治療顯示，別嘌呤醇加用雷西納德，對于降尿酸的達標率有明顯改善。最后，如果患者難以達標，是否可以將非布司他、別嘌呤醇和苯溴馬隆3種藥物聯合使用？理論上來說并不可行，因為非布司他和別嘌呤醇的作用機制有共同之處；但是日本的一個病例顯示，使用3種藥物聯合治療老年腎功能不全痛風患者，其尿酸逐漸下降，實現達標，痛風石也逐漸溶解消退（圖4），顯示這3種藥物聯用對于治療難治性痛風的可行性。
圖4 三聯藥物治療難治性痛風患者其痛風石逐漸消退溶解
1.3 新型生物制劑（尿酸酶）
對于難治性痛風患者，如果使用傳統藥物治療效果欠佳，可考慮使用尿酸酶制劑。目前，EULAR指南推薦其作為難治性痛風二線用藥，用于常規降尿酸藥物無效或不耐受的慢性痛風患者。有研究使用尿酸酶治療慢性難治性痛風患者痛風石的療效，以治療第3、6個月尿酸<300 μmol/L作為應答標準，結果顯示，應答組痛風石完全溶解比例為34.8%，非應答組比例為11.6%，對于治療反應良好的痛風患者，尿酸酶可以快速溶解痛風石（圖5）。不過，對于痛風急性發作和有輸血反應的患者，使用前需預先給抗組胺藥和糖皮質激素。
圖5 對于治療反應良好的痛風患者，普瑞凱希可以快速溶解痛風石
2.
強化患者教育，促進生活方式改變
對于患者的教育，2016年EULAR痛風推薦了三項重要原則，包括：
⑴重視患者教育——對每位痛風患者，均應使其充分了解本病的病理機制、有效治療方案的存在、相關并發癥以及管理急性發作的原則；
⑵對每位痛風患者給予關于生活方式的建議；
⑶對每位痛風患者全面篩檢相關合并癥及心血管風險因素。
3.
強化慢病管理
由于網絡的發達，痛風患者慢病的管理變得更加普及和簡便。網絡平臺賦能，使風濕科醫生高效、低時間成本管理患者成為可能。通過網絡平臺普及疾病基本知識，是患者依從性與療效保障的基礎。同時，由于痛風患者普遍存在不痛不治的問題，因此以患者非理性為代表的行為學特征也應該引起醫生的關注。總之，痛風慢病管理的四原則，就是可觸及、個體化、有限干預和達標循環。
綜上所述，今天我們討論的難治性痛風，主要是由于患者對傳統降尿酸方案無效或不耐受，導致尿酸無法達標。對于該類疾病，可供使用的藥物選擇并不多，因此需要充分利用傳統降尿酸藥物潛力，合理聯用降尿酸藥物，顯著提高尿酸達標率。尿酸酶制劑可快速降低尿酸，溶解痛風石，目前正在進行臨床試驗，療效可期。除了藥物治療以外，臨床醫生應該充分利用網絡平臺，強化痛風患者教育，提高依從性，同時加強患者慢病管理，以改善治療效果和預后。
本文根據中南大學湘雅二醫院的凌光輝教授在2019風濕年會上的報告視頻整理
