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血糖不高,為什么會酮癥酸中毒? 元兇竟是恩格列凈...
11 月 28 日,眾多醫(yī)生的朋友圈被國家醫(yī)保談判視頻刷屏,原價(jià) 16.29 元/片達(dá)格列凈(10 mg)直降至 4.36 元,5 mg 片劑以 2.56 元/片成交,為全球最低價(jià)!

此類降糖藥共有三種:達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈,三月前更新的歐洲糖尿病、糖尿病前期與心血管病管理指南,推薦合并心血管病或具有心血管高危/極高危因素 2 型糖尿病患者首選此類鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑(SGLT2i)單藥治療,若血糖不能達(dá)標(biāo),可聯(lián)用二甲雙胍,因具有降糖效果可靠、安全性良好以及肯定的心腦腎保護(hù)作用正式成為心血管病及其高危人群的首選藥物。
SGLT2i 由于價(jià)格因素,以前在我國臨床應(yīng)用很少,由于近期指南推薦級別明確和提高,受到了醫(yī)生和患者的青睞,越來越多合并心血管疾病患者被推薦或自行服用。

然而據(jù)了解,現(xiàn)階段有些醫(yī)生尚缺乏對此類藥物的認(rèn)識和使用經(jīng)驗(yàn)。近期我們診治了一位正在服用恩格列凈「血糖正常」而導(dǎo)致嚴(yán)重酮癥酸中毒典型案例,經(jīng)診治好轉(zhuǎn)出院,在此「我國糖尿病防治領(lǐng)域值得紀(jì)念一天」日子里,希望能引起廣大醫(yī)生、糖友和家人注意:患者必須在醫(yī)生指導(dǎo)下服藥,服藥期間注意多飲水,醫(yī)生應(yīng)充分了解該類藥物特性,需根據(jù)每個(gè)患者情況,平衡「獲益與風(fēng)險(xiǎn)」,對此類藥物的不良反應(yīng)和可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥加以注意,確保給患者帶來最大程度獲益!

病情簡介

女,57 歲,鄉(xiāng)村醫(yī)生,因發(fā)作性胸悶、胸痛 7 年,食欲不振 7 天,心悸伴頭暈、全身乏力 5 小時(shí)于 2019 年 11 月 19 日門診入院。

既往 2 型糖尿病病史 20 年,長期使用「二甲雙胍」及「胰島素」控制血糖,近 2 月來停用胰島素,經(jīng)好友推薦網(wǎng)購「恩格列凈」10mg,晨起口服每日一次,空腹血糖控制在 10.0 mmol/L 左右。

患者 7 年前因「不穩(wěn)定性心絞痛」于我科前降支植入 3.0×24mm 支架一枚,常規(guī)隨訪病情穩(wěn)定,此次入院前 7 天進(jìn)食辣鴨頭后出現(xiàn)惡心、嘔吐伴腹脹,無發(fā)熱及腹瀉,未引起注意,按平常劑量服用恩格列凈。入院前 5 小時(shí)前出現(xiàn)心悸伴頭暈、乏力,無腹痛、胸痛及頭痛,無黑朦、大汗及呼吸困難,由門診入院。

查體:T:37.0℃,Bp:130/80 mmHg,R:25 次/分,P:110 次/分,BMI:28.3 kg/m2,腰臀比:103:106;急查血?dú)?乳酸危急值回報(bào):pH :7.02 mmol/l,pCO2:12 mmHg,pO2:147 mmHg,血氧飽和度 98%,SBE:-27.9 mmol/l,BEB:-25.9 mmol/l,乳酸1.1 mmol/L,鉀:3.8 mmol/L,鈉:134 mmol/L,氯:105 mmol/L,游離鈣1.12 mmol/L,血糖10.4 mmol/L。急查尿常規(guī):PH 5.2,酮體( ),存在失代償性代謝性酸中毒合并呼吸性堿中毒。

患者 7 天來長時(shí)間進(jìn)食不佳,血酮體陽性,尿糖及血糖較高,排除饑餓性酮癥。患者近 7 天進(jìn)食差合并 2 型糖尿病,一直服用「恩格列凈」治療,未注意多飲水。入院化驗(yàn)檢查提示存在「低血糖」性酮癥酸中毒,近三天體重下降 5kg,處于脫水狀態(tài),立即予停用恩格列凈更改胰島素控制血糖同時(shí)積極糾酸、補(bǔ)液沖酮、護(hù)胃、抗氧化、抗血小板、抗凝、穩(wěn)定斑塊等綜合治療,患者病情逐漸穩(wěn)定,酮癥及酸中毒糾正,電解質(zhì)等指標(biāo)穩(wěn)定,進(jìn)食好轉(zhuǎn),血糖未達(dá)標(biāo),囑甘精胰島素和普通胰島素皮下注射住院五天好轉(zhuǎn)出院,囑家庭檢測血糖調(diào)整劑量。

恩格列凈是一種 SGLT-2i,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體 2(SGLT-2)是將腎小球?yàn)V液中的葡萄糖重吸收進(jìn)入血液循環(huán)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,SGLT-2i 通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收、降低腎糖閾、促進(jìn)尿糖排出從而降低血糖濃度。

該類藥優(yōu)勢:有效降低 HbA1c、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、減輕體重、降低血壓、降低心血管事件和終末期腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)。由于其藥理作用依賴一定水平腎小球?yàn)V過率(eGFR),故對患者 eGFR 要求>60 或 45ml/(min.1.73 m2)。
中國廣大醫(yī)生使用該藥的經(jīng)驗(yàn)較少,其不良反應(yīng)發(fā)生率低,需對恩格列凈不良反應(yīng)如低血壓、泌尿道感染和低血糖發(fā)生加以注意,嚴(yán)重情況如酮癥酸中毒(Ketoacidosis,DKA)發(fā)生幾率更低(約1/1000),但可能會危及生命甚至造成患者死亡,需特別引起注意。

2013 年 3 月~2014 年 6 月,美國 FDA 即發(fā)現(xiàn)有 20 例使用 SGLT2i 患者發(fā)生 DKA,在 2015 年 5 月發(fā)出警告;2017 年 9 月,中國臺灣地區(qū)報(bào)道了我國首例使用 SGLT2i 出現(xiàn) DKAT2DM 患者。

同年,澳大利亞研究人員展開了一項(xiàng)大型、回顧性、多中心隊(duì)列研究,發(fā)表于 J Clin Endocrinol Metab,他們利用墨爾本和基隆公立醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫,收集了在 2015 年 9 月 1 日至 2017 年 10 月 31 日 26 個(gè)月時(shí)間內(nèi),在 2 型糖尿病(T2DM)患者人群中,發(fā)生 DKA 所有事件(只有經(jīng)醫(yī)生確診的 T2DM 和 DKA 才被納入研究),將使用 SGLT2i 發(fā)生 DKA 患者納入試驗(yàn)組,未使用 SGLT2i 而發(fā)生 DKA 患者納入對照組:DKA 總體發(fā)病率:這兩個(gè)城市中,使用 SGLT2i 的 T2DM 患者,每 1000 人約發(fā)生 DKA 事件 1.02 件,在未使用 SGLT2i 的患者中這個(gè)數(shù)字為 0.69,OR 為 1.48(1.02-2.15,P=0.037)。

因此,相對于未使用 SGLT-2 抑制劑的患者來說,使用 SGLT2i 者發(fā)生 DKA 風(fēng)險(xiǎn)更高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

更進(jìn)一步,試驗(yàn)組 37 名 DKA 中,入院后 DKA 發(fā)病人數(shù) 14 人(38%),對照組 125 名 DKA 中,入院后 DKA 發(fā)病人數(shù)為 2 人(2%),具有顯著差異性(P<0.001),本項(xiàng)研究是目前為止,第一項(xiàng)對使用 SGLT2i 與 DKA 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性進(jìn)行量化的研究。

目前認(rèn)為,SGLT2i 可能通過多種機(jī)制引起 DKA:1. 降低胰島素分泌并促進(jìn)胰高血糖素分泌。2. 增加游離脂肪酸氧化。3. 降低腎酮體清除率。4. 降低血容量。多數(shù)存在手術(shù)、過度運(yùn)動、心肌梗死、卒中、嚴(yán)重感染、長時(shí)間禁食或極低碳水化合物攝入量和其他生理及病理的壓力等誘因,部分聯(lián)合使用胰島素患者胰島素減量過快。此類患者癥狀不典型,因?yàn)槠溲撬降陀谔悄虿⊥Y酸中毒通常預(yù)期的血糖水平(250 mg/dL,13.9 mmol/l),被稱之為「血糖不高DKA」,相關(guān)酮癥酸中毒也可能存在,可能被醫(yī)生忽略而延遲治療,這一點(diǎn)尤其需要引起注意。
從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看,從使用 SGLT2i 治療到發(fā)生 DKA 的平均時(shí)間約為 2 周。如果患者出現(xiàn)和 DKA 相關(guān)癥狀如腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難,需要考慮患者是否出現(xiàn) DKA 并檢測血酮體和動脈血酸堿度以明確診斷,一旦明確診斷立即停用 SGLT2i,并按照傳統(tǒng) DKA 治療程序進(jìn)行治療。
減少患者在使用 SGLT2i 期間發(fā)生 DKA 風(fēng)險(xiǎn),需注意以下幾點(diǎn):

2016 年 2 月 12 日,歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布信息稱,藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(PRAC)已完成對 SGLT2i 的審查,并提出使糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)最小化的建議。筆者結(jié)合我國相關(guān)領(lǐng)域的專家建議,對減少使用 SGLT2i 期間發(fā)生 DKA 注意事項(xiàng)總結(jié)如下:

1. 對于院外服用 SGLT2i 的患者,醫(yī)生應(yīng)告知其 DKA 的常見癥狀,包括快速消瘦、惡心、嘔吐、腹痛、極度口渴、呼吸深快、意識混亂、異常困倦、呼吸爛蘋果味,或是在尿液或汗液中有不同氣味。如果出現(xiàn)這些癥狀,立即就醫(yī);

2. 不管是院內(nèi)還是院外服用 SGLT2i 的患者,即使血糖水平不高,如有癥狀符合條件,醫(yī)生也應(yīng)考慮發(fā)生 DKA 的可能性;

3. 如果患者被懷疑或確認(rèn)為 DKA,應(yīng)立即停用 SGLT2i,除非確認(rèn) DKA 是由其他原因引起的或已解決,方可重新開始治療;

4. 如果患者存在 DKA 的危險(xiǎn)因素,應(yīng)慎重給藥。這些因素包括:胰島 β 細(xì)胞儲備量少(胰島功能較差)、病情限制食物攝入或可導(dǎo)致嚴(yán)重脫水、由于疾病、手術(shù)或酒精濫用使胰島素突然較少或?qū)σ葝u素的需求增加;

5. 因重大外科手術(shù)或嚴(yán)重疾病住院的患者,暫時(shí)停止 SGLT2i 治療;

6. 在緊急、擇期手術(shù)或大的應(yīng)激狀態(tài),需立即停用 SGLT2i,采用其他合適降糖措施;

7. 劇烈體力活動,如馬拉松比賽前 24h 停用 SGLT2i,同時(shí)注意停藥后的后續(xù)效應(yīng);

8. 避免停用胰島素或過度減量;

9. 對于口服 SGLT2i 期間避免過多飲酒及極低碳水化合物飲食。
參考文獻(xiàn):
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