流行性感冒（流感）是由正黏病毒科RNA引起的一種急性呼吸道傳染病，分流感病毒甲型、乙型、丙型和丁型。流感起病急，雖然大多為自限性，但部分因出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥可發(fā)展至重癥流感，少數(shù)重癥病例病情進展快，可因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和/或多臟器衰竭而死亡。
流感臨床癥狀主要表現(xiàn)為：
發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，體溫可達39-40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴全身肌肉關節(jié)酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不適等。顏面潮紅，眼結(jié)膜充血。部分以嘔吐、腹痛、腹瀉為特點，常見于感染乙型流感的兒童。
早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關鍵。
發(fā)病48 h內(nèi)進行抗病毒治療可減少流感并發(fā)癥、降低住院患者的病死率、縮短住院時間，發(fā)病時間超過48 h的重癥患者依然能從抗病毒治療中獲益。
重癥流感高危人群及重癥患者，應在發(fā)病48 h內(nèi)給予抗流感病毒治療，不必等待病毒檢測結(jié)果。發(fā)病時間超過48 h的重癥患者依然可從抗病毒治療中獲益。
非重癥且無重癥流感高危因素的患者，在發(fā)病48 h內(nèi)，在評價風險和收益后，也可考慮抗病毒治療。
抗流感病毒藥物是治療和預防流感的有效手段。常用的抗病毒藥有神經(jīng)氨酸酶抑制劑及M2離子型通道抑制劑，其中神經(jīng)氨酸酶抑制劑中奧司他韋及扎那米韋臨床應用較多，M2離子型通道抑制劑金剛烷由于不良反應較多，不推薦單獨使用。
那么今天筆者帶廣大讀者認識所謂“神藥”之奧司他韋。
作用機制
流感病毒的包膜上含有兩種重要糖蛋白——血凝素和神經(jīng)氨酸酶（NA）。NA有利于病毒脫離宿主細胞、擴散、防聚集，還可增強病毒的致病力、誘導細胞凋亡、刺激炎癥因子的產(chǎn)生而加重感染。
奧司他韋作為一種前體藥，其活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸鹽能競爭性地與流感病毒NA的作用位點結(jié)合，選擇性地抑制其活性，病毒顆粒黏附在宿主細胞表面，在已感染的宿主細胞內(nèi)則可干擾病毒從細胞的釋放，兩者均可使病毒顆粒在細胞表面聚集成簇而阻止病毒擴散。
奧司他韋可使流感患者的病程縮短30%，病情嚴重程度減輕38%，與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋患者死亡風險降低19%；若在發(fā)病48 h內(nèi)使用，病死率可降低50%（P=0.0001）。
藥代動力學
圖表1 奧司他韋藥代動力學
臨床應用
成人和≥1歲兒童甲乙流治療（有效治療甲乙流，但是乙流臨床應用數(shù)據(jù)尚不多）。
成人和≥13歲青少年的甲乙流預防。
不良反應
最常見：胃腸道反應，如惡心、嘔吐、消化不良、腹痛等，發(fā)生率為 6%～15%，大多癥狀較輕，停藥后即可消失；少數(shù)人可能發(fā)生過敏反應，表現(xiàn)為皮疹。
還有一些有爭議的嚴重不良反應：神經(jīng)精神事件，結(jié)腸或消化道出血的報道。
《英國醫(yī)學雜志（BMJ）》于2014年4月發(fā)布了一項關于奧司他韋治療成人和兒童流感的系統(tǒng)評價。
美國FDA警告奧司他韋對遺傳性果糖不耐受患者的消化道不良反應
2016年，美國FDA批準奧司他韋說明書增加果糖對遺傳性果糖不耐受患者有害，75 mg本藥干混懸劑可產(chǎn)生2 g山梨醇，超過遺傳性果糖不耐受患者日最大劑量上限，可能導致消化不良和腹瀉。
日本警告奧司他韋的出血風險
2019年3月，日本厚生勞動省（MHLW）和藥械管理局（PMDA）宣布，奧司他韋的說明書應進行修訂，以包含出血的不良反應以及與華法林合并使用的注意事項。
特殊人群用藥
▎腎功能不全者
超過99%的奧司他韋羧酸鹽經(jīng)腎臟清除，因此成人患者腎功能不全時需調(diào)整給藥劑量。無腎功能不全兒童的藥物劑量的資料。
針對腎功能不全患者，奧司他韋不同生產(chǎn)廠家推薦給藥劑量有所差異，筆者建議遵循所購廠家的推薦給藥劑量給藥。
▎老年患者
老年流感患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，病情多較重且進展快，因此確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療。
用于老年患者治療和預防時劑量不需要調(diào)整。
▎兒童
磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。
有研究表明年輕患者對奧司他韋和奧司他韋羧酸鹽的清除均較成人快，所以按體重計算，相同的劑量下兒童的利用度低。兒童2毫克/千克的劑量與成人75毫克膠囊（約1毫克/千克）劑量的利用度相當。
▎肝功能不全者
輕中度肝功能不全者：治療和預防流感時劑量不需要調(diào)整。
嚴重肝功能不全患者的安全性和藥代動力學尚未研究。
▎妊娠/哺乳期婦女
用藥應權(quán)衡利弊！
妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)的女性患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，不僅患者本身出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，還可能導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)等，且妊娠期接受奧司他韋治療并沒有導致不良妊娠轉(zhuǎn)歸證據(jù)；
有限數(shù)據(jù)表明奧司他韋及其代謝物僅少量隨人乳排泄，對乳兒可能無毒性作用。
因此，妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)女性確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療，推薦的抗病毒治療劑量與成人相同。
用藥誤區(qū)
▎奧司他韋能取代流感疫苗嗎？
NO！奧司他韋可能抑制流感減毒活疫苗的復制，繼而影響疫苗效果。使用減毒活流感疫苗2周內(nèi)請不要服用奧司他韋，在服用奧司他韋后48 h內(nèi)也不要使用減毒活流感疫苗。使用滅活流感疫苗無時間限制，在服用奧司他韋前后的任何時間都可以。
▎奧司他韋可用于普通感冒和細菌感染嗎？
NO！奧司他韋僅對流感病毒有抑制作用，因此只能用于治療流感，對鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、腺病毒等引起普通感冒的病毒無效，對流感并發(fā)的細菌感染也無效。
▎流感季節(jié)必須使用奧司他韋預防嗎？
為防止耐藥，不推薦大范圍或常規(guī)應用抗病毒藥物預防流感，不鼓勵由于社區(qū)、學校、度假營或其他場合的潛在暴露而對健康兒童或成人采用抗病毒藥物預防。
暴露后超過48 h者不建議進行抗病毒藥物預防。
▎可考慮抗病毒藥物預防的人群：
接種疫苗后尚未建立穩(wěn)定免疫力（接種后2周內(nèi)）的高危人群；
因禁忌證未接種疫苗或接種疫苗后難以獲得有效免疫力的高合并癥風險人群；
與流感并發(fā)癥高危人群密切接觸的衛(wèi)生保健人員或≥1歲兒童；
流感爆發(fā)期間護士家庭成員或居住長期護理機構(gòu)人群。
參考文獻：
1.《流行性感冒診療方案 （2018 年版修訂版）》
2.《兒童流感診治專家共識（2015版）》
3.《流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國專家共識（2016年版）》
4.《兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版》
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本文作者：格地章
