最近頻頻發布的各種與肥胖相關的研究，讓不少讀者表示感受到了深深的惡意……呃，喝涼水都能長肉的奇點糕也是感同身受，每次想美餐一頓的時候，都要表達對那些怎么吃都不胖的人們的羨慕嫉妒恨。
每年9月將盡，都是聞名于世的慕尼黑啤酒節舉辦的日子，不知有多少大啖豬腿與啤酒的德國人也有著和奇點糕一樣的憂傷呢？不過，9月22日的《細胞-代謝》（Cell Metabolism）上發表的最新研究成果，也許會讓這樣的煩惱煙消云散。慕尼黑工業大學的研究人員設計了一種將糖皮質激素與腸促胰島素結合使用的新型減肥藥，在小鼠實驗中僅用兩周就高效減重25%，同時還避免了激素帶來的諸多副作用[1]！
大吃之前，還是要掂量掂量
為什么這種新藥能夠效果如此之好？那就要從肥胖和炎癥的關系說起了。隨著科研探索不斷深入，代謝失調導致的慢性炎癥反應在肥胖形成過程中的作用也逐漸受到重視[2]，通過復雜的信號通路，炎癥反應可以累及全身多處組織器官，促進肥胖的形成[3]。雖然具體機制探索還遠未明朗，但已有研究顯示下丘腦在其中起著重要的調節作用[4]。
既然炎癥反應作用重要，那么使用藥物控制炎癥，不就能實現治療肥胖的目的？而臨床最常用的抗炎藥物大概就是糖皮質激素了。通過阻斷炎癥介質形成、抑制細胞因子和黏附分子的產生、誘導炎癥細胞凋亡等多種機制，糖皮質激素可以發揮強大的抗炎作用，因此常用于嚴重感染，還因其免疫抑制作用用于自身免疫性疾病、血液系統疾病等眾多疾病的治療。醫生們口中的“激素”，一般說的就是糖皮質激素。
那么把糖皮質激素用到肥胖治療上不應該是理所應當的嗎？可惜，事情并不像1+1=2那么簡單。作為人體內重要的激素之一，糖皮質激素對體內蛋白質、糖、脂肪、水和電解質代謝都有著顯著影響，可產生血糖升高、骨和肌肉內的蛋白質分解、脂肪重新分布等多種作用，因此其使用會產生骨質疏松、水腫、向心性肥胖（脂肪集中分布在軀干）等許多副作用[5]，雖然對于病情危重和沒有其他治療選擇的患者而言，副作用是必須接受的代價，但對于肥胖患者來說，可能就難以接受了。
單獨應用不行，那么結合用藥呢？本次論文的通訊作者Brian Finan和Matthias Tsch?p兩位教授帶領的研究團隊一直在探索借助化學載體，實現激素靶向送抵特定靶細胞的方式，早在2012年就實現了將腸促胰島素GLP-1與雌激素結合，“精準打擊”緩解代謝異常，而且這種方法還避免了雌激素導致的副作用。
論文的通訊作者Tsch?p（左）和Finan（右）教授
同一次實驗中，研究人員還發現GLP-1在下丘腦及肝臟等主要的代謝器官有著顯著的高表達，因此當時就提出以GLP-1作為載體，發揮糖皮質激素在代謝疾病中的抗炎作用[6]。而研究顯示，GLP-1在外周免疫細胞中也有表達并發揮重要作用[7]，這就意味著GLP-1與糖皮質激素結合使用對炎癥反應的調節范圍可以進一步擴大。
有著成功經驗打底和良好前景呼喚，本次的試驗可以說是駕輕就熟。試驗選擇的糖皮質激素是最為常用和廉價的地塞米松（Dexamethasone），在使用化學方式制備出穩定的GLP-1-激素結合物（GLP-1/Dexa）后，研究人員對飲食誘導的肥胖小鼠進行了為期兩周的結合物注射（100nmol/kg）。與空白對照組相比，結合物注射組小鼠的體重兩周之內下降了25%，效果是注射同樣量的非結合GLP-1和地塞米松組的一倍，進一步的分析顯示，小鼠減掉的體重近2/3是脂肪！
空白對照組、GLP-1和地塞米松單獨使用組及GLP-1/Dexa的對比，GLP-1/Dexa組的體重（左）和攝食量（中）明顯下降，且減重大部分為脂肪（右）
此外，GLP-1/Dexa可減少小鼠的攝食量，對降低體重起到了輔助作用，這與單獨使用糖皮質激素導致的攝食增加截然相反[8]。GLP-1/Dexa的聯合使用還避免了糖皮質激素促進肝葡萄糖輸出引發的血糖上升，GLP-1也發揮了本身促胰島素分泌，改善血糖代謝的作用。但在用于吃普通飼料的低體脂小鼠時，GLP-1/Dexa的作用明顯減弱，對基因改變導致的肥胖小鼠結果也類似，因此研究人員認為，GLP-1/Dexa主要針對飲食誘導的肥胖過程起作用。
而在避免糖皮質激素的其他副作用上，GLP-1/Dexa也達到了預期。研究人員對小鼠腎上腺和下丘腦進行的分析顯示，GLP-1/Dexa沒有影響與下丘腦-垂體-腎上腺軸調節密切相關的多種基因表達水平，因此受到這一通路調節的排尿、晝夜節律等相關生理現象沒有顯著變化，血液內糖皮質激素的濃度也未受到影響，充分體現了結合用藥手段的精確輸送能力。同時小鼠的骨密度及相關分子指標正常，骨質疏松這個激素治療的常見并發癥并未出現。
GLP-1/Dexa是通過怎樣的機制實現了安全減肥呢？研究人員發現，GLP-1/Dexa不僅會使與GLP-1和地塞米松作用相關的下丘腦內眾多基因表達水平發生改變，還會另外單獨影響126種基因的表達，其中包括了與下丘腦調節的炎癥反應相關的自噬、蛋白質水解等機制，也有與細胞內能量水平變化相關的FOXO1、PPAR等信號通路。此外，GLP-1/Dexa還可激活下丘腦內的POMC神經元，而此前已有大量研究顯示POMC神經元可通過抑制食欲在預防肥胖中起到重要作用[9]。因此，GLP-1/Dexa的減肥不止是從控制下丘腦調節的炎癥反應這一個角度入手，而是帶來了一整套有序的代謝改變。
GLP-1/Dexa引發的基因表達改變和信號通路變化
進一步的分析顯示，GLP-1/Dexa可減少IL-1β、IL-6、TNF-α等多種炎癥介質的表達水平，對飲食誘導的致肥胖炎癥反應起到選擇性逆轉的作用，這就大大拓寬了它的潛在作用價值，因為炎癥反應還與胰島素敏感性、血糖代謝等多種肥胖時出現異常的代謝機制有關。
當然，GLP-1/Dexa也并不是“一呼百應”。研究人員發現，GLP-1/Dexa引發的基因表達水平變化是不能在缺乏GLP-1受體的組織中觀察到的。雖然GLP-1受體分布廣泛，中樞系統和外周系統的調節也都參與了GLP-1/Dexa導致的代謝改變，但這些改變有著明確的作用范圍，從而避免了地塞米松被送到“不受歡迎”的器官和細胞，導致副作用。雖然研究人員的初衷是讓GLP-1主要發揮載體功能，進行激素的定向輸送，但在實際起效過程中，GLP-1也參與了對中樞神經系統的調節，并未讓地塞米松“孤軍奮戰”。
GLP-1/Dexa的整體作用
雖然效果喜人，不過GLP-1/Dexa仍需要時間才能真正投入使用。本次研究對小鼠的觀察期為2周，所以還需進一步試驗來確定長期使用激素的影響。炎癥反應的抑制也會影響機體對病原體的抵抗力，制備更高純度的GLP-1/Dexa結合物同樣需要解決。此外，試驗也顯示GLP-1/Dexa對基因層面改變導致的肥胖治療效果并不明顯，因此是否適合大范圍使用仍需要臨床試驗的考量。
但整體而言，GLP-1/Dexa的結合用藥體現出了良好的效率和安全性，因此很有潛力成為新的減肥神藥。只要別像一位奇點糕開玩笑的說法，“兩周減掉25%，那用兩個月不就減沒了”就好……
參考資料：
1.http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(17)30550-8
2.Lumeng C N, Saltiel A R. Inflammatory links between obesity and metabolic disease[J]. The Journal of clinical investigation, 2011, 121(6): 2111.
3.Hotamisligil G S. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders[J]. Nature, 2017, 542(7640): 177-185.
4.Tsch?p M H, Finan B, Clemmensen C, et al. Unimolecular polypharmacy for treatment of diabetes and obesity[J]. Cell metabolism, 2016, 24(1): 51-62.
5.Sch?cke H, D?cke W D, Asadullah K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids[J]. Pharmacology & therapeutics, 2002, 96(1): 23-43.
6.Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. Targeted estrogen delivery reverses the metabolic syndrome[J]. Nature medicine, 2012, 18(12): 1847-1856.
7.Lynch L, Hogan A E, Duquette D, et al. iNKT cells induce FGF21 for thermogenesis and are required for maximal weight loss in GLP1 therapy[J]. Cell metabolism, 2016, 24(3): 510-519.
8.Asensio C, Muzzin P, Rohner-Jeanrenaud F. Role of glucocorticoids in the physiopathology of excessive fat deposition and insulin resistance[J]. International Journal of Obesity, 2004, 28(S4): S45.
9.Thaler J P, Yi C X, Schur E A, et al. Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans[J]. The Journal of clinical investigation, 2012, 122(1): 153.
