兒童期虐待是一個嚴重的國際性社會問題，受虐兒童會在成長過程中出現多種精神疾病，例如：抑郁癥伴焦慮癥狀和（或）共病焦慮障礙等等。這些疾病往往癥狀重、病程慢性化、社會功能損害重、自殺率高和預后差等。除此以外，這種影響可能還會出現在代際遺傳中，給處在發育期的兒童帶來更高的脆弱性。在今年的一篇研究中（Boccadoro et al., 2019）發現，童年受過虐待經歷的女性在成年后與同年齡階段、同樣受教育水平和經濟狀況但未經歷過虐待經歷的女性表現出顯著的靜息態功能連接差異，這表明童年虐待經歷給女性帶來的影響是極為長遠的，即使經歷了康復也仍舊對大腦功能留下了無法消除的傷害。而嬰兒在女性子宮期要經歷一個長期的發育過程，有理論表明婦女童年期的受虐經歷會代際遺傳給婦女，但還未有實證研究證明（或者說支持）這一理論在嬰兒處理宮內期時就已經發生。針對這一問題，來自柏林大學與加州大學的研究者在Biological Psychiatry雜志發文討論了母親童年時期的受虐經歷是否對新生嬰兒的大腦結構存在代際影響這一問題。童年時期的受虐待經歷會對個體的生活產生持久的影響。越來越多的證據表明，這些影響甚至可能會在代際間傳遞。本研究作者考察了母親的童年受虐待經歷對兒童大腦結構的影響并提出這種影響可能在兒童宮內期時就已經開始了的假設。基于80對母-嬰臨床數據，作者進行了一項前瞻性追蹤研究（前瞻性研究：前瞻性的研究(prospective study)是以現在為起點追蹤到將來的研究方法，可彌補回顧性研究的缺陷）。作者使用童年虐待問卷(Childhood Trauma Questionnaire)測量母親童年時期的虐待經歷。結構功能成像被用來測量新生嬰兒的全腦和局部腦區的體積。問卷顯示35%的女性經歷了童年虐待。母親的童年虐待經歷與嬰兒更小的顱內體積有關(F1,70 = 6.84, p = .011)，這主要是由皮層灰質的總體差異帶來的(F1,70 = 9.10, p = .004)。這一效應獨立于其它的混淆變量，包括母親的社會經濟地位、分娩并發癥、肥胖、近期的人際暴力、產前及產后壓力、嬰兒出生時的胎齡、嬰兒性別、嬰兒進行磁共振掃描時的年齡。上述觀察到的在童年有虐待經歷和無虐待經歷的母親的后代的組間差異是6%。本研究是第一項報告母親的童年虐待經歷與新生嬰兒大腦結構之間存在關系的研究。上述結果支持了作者關于母親童年虐待經歷對新生嬰兒大腦結構的代際傳遞效應，并且表明這一代際作用在嬰兒處于宮內期時就已經產生并可能對其隨后的神經發育產生影響。暴露于童年期虐待(childhood maltreatment, CM)，如兒童虐待或忽視，是當今社會最為普遍和有害的壓力源之一。它廣泛發生，并且對個體的生理（神經，內分泌，免疫，代謝）、心理（抑郁，創傷應激，肥胖）、行為（物質濫用，風險行為）均產生消極的影響。這些消極影響可能會持續一生，并且有證據表明經歷童年時期虐待的女性還可能將這些消極影響傳遞給下一代。經歷童年期虐待女性的后代，即使這些孩子本身沒有受到虐待，也會表現出壓力生理系統的改變，并伴有更高的患社交情緒和行為障礙的風險。到目前為止，關于母親童年期虐待經歷代際效應的概念框架或是實證研究還僅僅只是集中在嬰兒出生后的時期，并把它作為代際傳遞的主要時間窗口。不同于這些研究，作者假設代際間傳遞過程可能在嬰兒宮內生命的早期就開始了，并且隨后影響嬰兒的大腦發育。代際間的傳遞可能通過母親童年虐待相關的生殖細胞系（卵母細胞）的表觀遺傳的改變而發生，這些改變在懷孕后的表觀遺傳標記重建后依然存在。來自嚙齒動物模型的研究結果支持了通過父系生殖細胞系對逆境相關表型進行隔代表觀遺傳的可能性。但是，到目前為止，仍然缺乏通過母系生殖細胞系進行遺傳的證據。更有可能的假設是，發育中的胎兒胎盤感知并對母親子宮的生物線索有反應，而這些生物線索反映了童年虐待經歷女性可能給她們的妊娠和妊娠狀態帶來的長期影響（如糖皮質激素和免疫相關過程的改變）。作者認為，應激反應的生物系統，如下丘腦-垂體-腎上腺或免疫系統，可能是母親的童年虐待經歷影響發育中胎兒的途徑。本研究基于臨床隊列研究，從妊娠早期到嬰兒出生這一過程中，對母-嬰二人進行系統的前瞻性評估。作者的主要研究目的是：驗證母親的童年期虐待經歷對其后代大腦的影響是否在嬰兒宮內期就已經開始這一假設，作者選擇新生嬰兒期作為兒童大腦結構特征的評估期，因為這可以排除出生后的影響。此外，作者也考察母親的童年虐待經歷（發生在孕期前）對潛在的心理、生理物理和行為的影響，主要考察在控制了以下變量后，這種影響是否仍然存在，這些變量包括：母親的社會經濟地位、產后并發癥、肥胖、人際暴力、產前和產后壓力。此外，由于嬰兒出生時的胎齡、性別和磁共振掃描時的年齡可能與兒童的大腦結構存在相關，作者在分析中也控制了這些變量。這項研究是在加州大學爾灣分校的發展、健康和疾病研究項目中進行的，研究對象是131名在該大學或其它附屬機構和診所接受產前護理的孕婦。被試在懷孕的前三個月被招募，并在此后的每隔三個月進行一系列評估。所有被試均為單胎、宮內妊娠，未發現臍帶、胎盤、子宮異常或胎兒先天畸形，或存在任何已知與神經內分泌功能失調或系統性皮質類固醇藥物使用的情況。在嬰兒出生時，那些同意對其孩子進行核磁共振掃描的婦女的新生兒也被納入研究。所有的新生兒都是足月出生的（>37周）或部分晚期早產(n =7，范圍= 34.6至36.9周)，嬰兒均無先天性、遺傳性或神經系統疾病。 所有的研究程序都得到了學校倫理機構審查委員會的批準，所有的參與者(孕婦和嬰兒的父母)都提供了書面的知情同意。該研究采用前瞻性、縱向設計，對妊娠期間的孕婦進行每三個月一次的一系列評估。妊娠15周前采用臨床標準進行產科超聲生物測定以確定妊娠年齡。研究程序包括結構化的社會人口和心理社會訪談和問卷，以及胎兒超聲檢查。新生兒出生后不久進行MRI檢查(平均為出生26天后，67.5%的兒童在出生后30天內接受掃描)。母親的童年期受虐待經歷在孕中期時通過兒童創傷經問卷（Childhood Trauma Questionnaire, CTQ）測得，該問卷是最可靠、最有效的確定兒童和青少年虐待和忽視經歷的工具之一。基于28個項目的問卷測量了童年期虐待的五個維度：情緒虐待、身體虐待、性虐待、情緒忽視和身體忽視。使用問卷手冊中規定的中度或重度虐待的臨界值為每個問卷分量表創建童年期虐待的二分變量（情緒虐待≥13；身體虐待≥10；性虐待≥8；情感忽視≥15；身體忽視≥10）。對于每一個分量表，作者用一個二分變量來表明中等程度的虐待而不是沒有或低暴露于所有五種類型的虐待和忽視。此外，二分變量的總和表明至少暴露于一種類型的虐待及無虐待或低虐待。此外，總CTQ分數(所有項目的總和分數，范圍為25到125)被用來衡量虐待的嚴重程度。使用西門子3T磁共振儀（TIM Trio，西門子）在自然睡眠期間對未鎮靜的新生嬰兒進行MRI掃描。T1加權像掃描參數如下：repetition time = 2400 ms; echo time = 3.16 ms; inversion time =1200 ms; flip angle 8°)。T2加權像參數如下：repetition time 3200 ms;echo time 1 = 13 ms; echo time 2 = 135 ms; flip angle 180°。妊娠期孕婦訪問研究中心時，采用流行病學抑郁量表、感知壓力量表、狀態-特質焦慮量表、產前痛苦問卷量表對孕婦進行測查。此外，還測查了孕婦的人際暴力、社會經濟地位等信息。參與研究的131名嬰兒中，有114名接受了核磁共振腦部掃描。作者沒有嘗試掃描其余17名嬰兒，因為他們在掃描前沒有睡著。作者使用基于多圖譜的迭代期望最大化分割算法進行組織分割。作者使用的新生兒多重圖譜可以在該網站上找到：https://www.nitrc.org/projects/unc_brain_atlas/。腦組織分為灰質(GM)、白質(WM)和腦脊液(CSF)。一個代表性的組織分割見圖1。總的來說，這三個組織的體積構成了顱內體積(ICV)。通過Advanced Neuroimaging Toolstoolkit，用多模態(采用T1和t2加權圖像)將新生兒平均腦圖譜非線性扭曲到個體空間來定義區域解剖分區。然后將變形場應用到與分割模板相對應的圖譜上，從而在個體空間中形成分割之后的體積。圖1.嬰兒大腦組織分割的例子
典型的三種組織(灰質，白質，腦脊液)的分割。使用T1加權(頂行)和T2加權(中行)信號強度作為輸入。總共有86名新生嬰兒的全腦體積數據，其中2名嬰兒由于其母親在懷孕期間使用抗抑郁類藥物而被排除，4名嬰兒的母親在童年期受虐待經歷的問卷中存在數據缺失被排除。最終，本研究共納入了80對母-嬰的數據。采用方差分析模型，對母親的童年期虐待經歷與新生兒整體腦組織體積的相關性進行統計學檢驗。所有模型都控制了產婦的社會經濟地位、產科并發癥、肥胖、人際暴力、產前和產后早期的壓力、嬰兒出生時的胎齡、嬰兒性別、嬰兒進行磁共振掃描時的年齡。 為了進一步考察受虐待的嚴重性，作者使用母親的總體CTQ得分重復了上述分析。作為第二階段的探索性分析，作者計算了母親的受虐待與后代子女大腦總體灰質體積的相關。為了進一步考察這一效應的相對強度，作者在控制和沒有控制全腦體積的情況下均做了分析。此外，作者還考察了這一效應是否受到性別的影響。在本研究中，所有的p值都采用FDR（false discovery rate）的方法進行多重比較校正。作者總共得到80對母-嬰完整的數據。其中，35%的母親（n=28）報告至少在童年期經歷過一種中等-嚴重程度的虐待。母-嬰的人口學信息見表1。表中的數值是平均數和標準差。母親的社會經濟地位由其受教育水平和家庭收入的綜合分得到。
CES-D：流行病研究中心的抑郁量表；CM：兒童期的虐待；PDQ：產前壓力問卷；PeP：懷孕和產后早期；PSS：感知壓力量表；STAI：狀態-特質焦慮量表。
與未經歷童年虐待母親的新生兒相比，有童年虐待經歷的母親的新生兒其大腦顱內體積顯著較小(F1,70 = 6.84, p= .011, padj = .022，Adjust p是作者控制了新生嬰兒的掃描時間和胎齡后的結果)。具體來說，母親有無童年虐待經歷的兩組嬰兒的灰質體積組間差異顯著(F1,70= 9.10, p = .004, padj = .016。此外，新生嬰兒在白質體積上差異邊緣顯著(F1,70 = 3.87, p = .053)。但是，腦脊液的組間差異不顯著(F1,70 = 1.30, p = .258)，結果見圖2。這些結果表明，灰質體積的差異是觀察到的顱內總體積差異的主要原因。有無童年虐待經歷母親的新生兒，兩者之間大腦灰質體積的差異約為14.8 cm3，大約相當于6%，或半個標準差(SD = 33.3)。 為了進一步考察母親受虐待的嚴重程度，作者用在兒童虐待問卷CTQ中的總分重復了上述分析。較高的CTQ得分與嬰兒更小的顱內體積和灰質體積存在相關（B = –0.686, SE = 0.30, p = .025, padj = .050; and B = –0.363, SE = 0.15, p = .018, padj= .050, respectively）。白質體積和腦脊液與受虐待嚴重程度的相關不顯著。圖2.有童年期虐待經歷母親（n= 28）和無童年虐待母親(n= 52)的新生兒的顱內總體積、灰質體積、白質體積和腦脊液。A圖是控制了母親的社會經濟地位、分娩并發癥、肥胖、近期的人際暴力、產前及產后壓力、嬰兒出生時的胎齡、嬰兒性別、嬰兒進行磁共振掃描時的年齡后在方差分析模型中調整之后的均值。B圖展示了在控制嬰兒出生時的胎齡、嬰兒進行磁共振掃描時的年齡后，兩組新生嬰兒大腦灰質體積調整過后的均值。接下來，作者進行了探索性分析，以考察新生嬰兒大腦的哪些特定區域與母親童年期的虐待經歷最為相關。結果表明，這一作用在右腦后部、左側扣帶皮層、雙側頂葉、顳葉、額葉和前額葉區域尤為明顯，且左半球的作用比右半球更強(見圖3)。在控制了整體顱內體積后，作者重復上述灰質體積的分析以確定母親的童年期虐待經歷與特定區域灰質體積減少之間的關系。這一分析沒有得到任何顯著的結果，這一結果表明觀察到的母親童年期受虐待經歷對新生嬰兒灰質成熟的影響似乎是全局而非特異于特定腦區的，進一步強調了這一效應的重要性。圖3.在經歷童年虐待的母親的新生兒中，大腦灰質體積減少的區域。該統計圖疊在一個典型的新生嬰兒的T1加權像上，閾值為padj< .05（這里的p adj 是經歷過多重比較矯正后的p）,圖中顏色越亮表明越顯著。灰質體積減少最顯著的區域包括右側枕葉、小腦和左側頂葉和前額區域。
如果您對腦結構（灰質，白質，皮層）等分析感興趣，請點擊以下鏈接： 與之前的研究結果一致，作者觀察到在新生兒大腦中存在顯著的性別差異。相比于女嬰，男嬰有更大的大腦總體體積、灰質體積、白質體積，但是在腦脊液上不存在性別差異。嬰兒的性別沒有調節母親兒童期受虐待經歷對新生嬰兒大腦顱內體積、灰質和白質體積的作用。據文獻綜述，這是第一次在母親童年期虐待經歷和其孩子的大腦結構之間建立聯系的研究。有童年期受虐待經歷的母親的新生嬰兒，其大腦的總體尺寸和灰質體積要顯著小于沒有經歷過童年期虐待經歷的母親的新生嬰兒。這一效應在嬰兒剛出生時就已經存在，這一發現支持了作者關于母親受虐待經歷的代際傳遞效應在嬰兒處于宮內階段時就已經開始的假設。作者的結果發現了全局的，而非特異于特定腦區的組間差異。有童年期受虐待經歷的母親的新生嬰兒的大腦灰質體積比沒有虐待經歷的母親的新生嬰兒小了6%左右。 在正常的大腦發育過程中，灰質皮層的生長軌跡在產前和產后早期表現出特別明顯的增長。由于作者的分析中控制了嬰兒出生時的孕周期和出生后的年齡，因此作者的發現表明有童年期虐待經歷的母親的嬰兒可能在宮內時就已經在灰質皮層的成熟上表現出發展的落后。灰質皮層成熟軌跡的改變曾被認為與各種形式的精神疾病的發生有關，這可能解釋了前人研究觀察到的母親兒童期被虐待經歷與其后代神經發育和精神疾病發生之間的關系。作者沒有觀察到母親兒童期的被虐待經歷對新生兒嬰兒海馬體、杏仁核腦區特異性的影響。以前的研究主要關心孕期母親的壓力(相對于懷孕前的壓力)并發現了其與海馬體和杏仁核體積的關系。為了考察母親懷孕前的狀態（在本研究中為童年期受虐待經歷）是否會獨立于母親懷孕時的心理狀態從而影響胎兒的發展，作者在分析中控制了這些因素。但是，母親童年期受虐待的后遺癥可能會中介童年期受虐待和胎兒大腦發育之間的關系，而作者的研究沒有辦法對此進行評估。作者建議未來的研究應該在更大的獨立樣本中重復當前研究的發現，并闡明潛在的生物傳播途徑，應重點關注母體、胎盤和胎兒內分泌、免疫過程和表觀遺傳特征的作用。在妊娠期間，內分泌和免疫介質在胎兒大腦的發育中起著重要的作用，這些過程受到干擾可能會對嬰兒發育軌跡產生不利影響，從而增加神經發育異常、精神疾病的發生概率。而有研究發現，內分泌和免疫介質的改變可能是個體遭受虐待的后果。更重要的是，實證研究的證據發現，童年期受虐待或是懷孕前創傷性經歷引起的內分泌和免疫系統生物學狀態的改變，可能從女性懷孕一直持續到妊娠期。作者的研究也存在一些局限。首先，樣本量相對較小。此外，數據來自正常發展的臨床隊列研究，并不是專門針對有童年期虐待經歷的人群。最后，作者不能完全排除在產前(如母親的飲食質量)或產后早期的其它未測量的因素可能影響了作者的結果。總而言之，本研究的發現支持將嬰兒宮內發育期作為母親童年受虐待經歷代際傳遞效應的主要觀察時間窗口之一。與未經歷童年虐待母親的新生兒相比，有童年虐待經歷的母親的新生兒其大腦顱內體積和灰質體積顯著較小，同時這一影響出現在全腦范圍內。該研究結果對制定和實施干預措施的時間具有明顯和重要的影響，只有及時的干預才能打破虐待和忽視帶來的持久后果的惡性循環，防止這些負面影響從受虐待婦女這一脆弱群體傳遞到更為脆弱的其未出生的兒童群體。Intergenerational effect of maternal exposure to childhood maltreatment on newborn brain anatomy
NK Moog, S Entringer, JM Rasmussen, M Styner… - Biological Psychiatry
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