ASCO 2022年會上對于dMMR 局部晚期直腸癌的PD-1新輔助治療獲得重大突破。來自美國紀念斯隆凱特癌癥中心（MSKCC）的Andrea Cercek博士分享了一項PD-1抗體新輔助治療局部晚期、錯配修復基因缺失（dMMR）直腸癌II期臨床試驗結果[1]，14例患者全部獲得臨床完全緩解，這些患者全部免除了后續的放化療及手術治療。該研究結果同步在線發表于《新英格蘭醫學雜志》，NEJM同期評論，該研究將改善直腸癌的治療方式。
自1993年科研人員首次在結直腸癌中發現了MSI-H這種現象后，MSI在林奇綜合征篩查、II期結直腸癌預后及化療方案選擇方面發揮重要的臨床作用[2]。直到2015年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的一項臨床II期研究（KEYNOTE-016），高微衛星不穩定性或錯配修復基因缺陷型（MSI-H/dMMR）腸癌隊列ORR為40%、非MSI-H/pMMR腸癌隊列0%，從此拉開了dMMR/MSI-H結直腸癌免疫治療的序幕[3]。隨后2020年、2021年FDA/NMPA分別批準PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于轉移性或不可切除MSI-H/dMMR結直腸癌患者的一線治療[4]。PD-1免疫治療從結直腸癌的末線治療到一線治療的獲批，奠定了免疫治療在MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌中的重要地位。
醫學的腳步從不停歇，2022年ASCO年會上來自美國紀念斯隆凱特癌癥中心（MSKCC）的Andrea Cercek博士分享的一項研究又給我們帶來了更大的驚喜，這一研究將可能改善局部晚期直腸癌的治療方式。
該研究是一項前瞻性、II期臨床試驗，擬納入30例dMMR的II-Ⅲ期的直腸癌患者，計劃將PD-1抗體多塔利單抗（dostarlimab）單藥治療（每三周1次，持續6個月）用于dMMR II-III期直腸腺癌患者，然后接受標準的同步放化療和手術。完成dostarlimab治療后達到臨床完全緩解的患者不再接受化放療和手術。
主要終點：（1）完成dostarlimab免疫治療后12個月時持續臨床完全緩解率（cCR）或完成dostarlimab免疫治療（接受或不接受放化療）后病理學完全緩解率（pCR），（2）接受dostarlimab新輔助治療（接受或不接受化放療）后總體緩解（ORR）[1]。
截至ASCO年會數據總共18例患者入組，其中前14例患者（包括NEJM投稿的12例）完成了6個月的全程dostarlimab免疫新輔助治療，中位隨訪12個月。這14位患者均接受了直腸指檢、直腸磁共振、PET-CT及腸鏡活檢評估，結果顯示所有患者全部獲得cCR。無患者接受放化療或手術治療，隨訪期間（6~25個月）無進展或復發病例報告。沒有3級或3級以上不良事件的報道[5]。
研究結果顯示錯配修復缺陷、局部進展期直腸癌對單藥PD-1免疫抑制劑高度敏感。需要更長的隨訪時間來評估反應的持續時間。
幾十年來，非轉移性直腸癌的治愈率一直在提高。目前對于局部晚期直腸癌（LARC），術前新輔助化療/放療（nCRT）加全直腸系膜切除（TME）和術后輔助化療的三聯療法已成為標準治療方案，這種綜合治療雖顯著降低了LARC患者的局部復發率，3年無病生存率可以達到77%[6]。但是這種治療方法是折磨人的，并可能導致大量的長期后遺癥，包括神經病變、不孕不育、腸道和性功能障礙。
目前LARC術前治療最受關注的兩個話題：如何提高療效，如何注重器官功能保全。直腸癌中大約有5%~10%的MSI-H/dMMR患者，該研究顯示PD-1免疫治療有望治愈這部分患者，并免除放化療，甚至手術，將有望改寫直腸癌治療史。
MMR或MSI檢測已被 NCCN指南等多個指南推薦所有新診斷結直腸癌患者的常規檢測項目，用于林奇綜合征篩查、預后預測及化療方案選擇、免疫治療指導。期待本項研究成果在不久的將來為所有新診斷結直腸癌患者進行MMR或MSI檢測增添助力。
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