文章來源:《介入放射學雜志》,2023,32：229-232
作者：楊 俊， 印 于， 張 申， 朱曉黎， 倪才方， 仲斌演， 周幫健， 王萬勝
目前，經動脈化療栓塞（transarterial chemoem-bolization， TACE）是常用的非手術治療肝癌手段［1］。TACE一方面栓塞腫瘤供血血管，引起腫瘤缺血、缺氧，另一方面局部灌注化療藥物，增加腫瘤內化療藥物濃度，促進腫瘤壞死［2］。有學者發現，肝動脈栓塞術（transarterial embolization， TAE）序貫肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）可延長不可切除肝癌患者無進展生存期，但是栓塞術后化療藥物無法進入堵塞的腫瘤供血血管，可能會降低對腫瘤細胞的殺傷效果［3］。因此，先行肝動脈灌注，使化療藥物充分作用于腫瘤細胞，之后行TAE阻斷腫瘤供血動脈，可能有助于提高治療效果。本研究采用HAIC序貫TAE治療不可切除肝癌，以評估其安全性及有效性。
1 材料與方法
1.1患者資料
收集蘇州大學附屬第一醫院2020年4月至2021年4月收治的25例肝癌患者的臨床資料，所有患者均接受HAIC序貫TAE治療。納入標準：①肝癌的診斷符合《原發性肝癌診療規范（2019年版）》［4］，且均為Ⅱa～Ⅲa期肝癌患者，靶病灶最大直徑≥3 cm；②患者年齡≥18歲；③肝功能Child-Pugh評分為A或B級，ECOG評分≤2分；④白細胞計數＞3×109/L，血小板計數＞60×109/L，AST、ALT＜5×正常值上限。排除標準：①心肺腎功能不全；②碘劑過敏；③難以糾正的凝血功能障礙；④此前接受過全身系統治療；⑤失訪；⑥肝外轉移或合并有其他惡性腫瘤。本研究納入患者均簽署知情同意書，并已獲得醫院倫理委員會批準。
1.2治療方法
所有患者均選擇股動脈入路，改良Seldinger技術穿刺股動脈，置入4 F鞘管，選用4 F RH導管選擇至腸系膜上動脈造影，觀察有無迷走肝動脈。隨后將導管選擇至腹腔干，造影明確腫瘤供血動脈，之后采用同軸導管法將2.7 F微導管選擇至肝固有動脈，注意避開胃十二指腸動脈，如無法避開用彈簧圈進行保護性栓塞。置管完成后肝素水封管，體表固定并使用無菌敷料覆蓋，返回病房后接輸液泵，采用mFOLFOX6方案5動脈內持續灌注。藥物劑量及灌注時間：奧沙利鉑85 mg/m2，2 h；亞葉酸鈣400 mg/m2，1 h；氟尿嘧啶400 mg/m2，15 min；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h。灌注結束再次至導管室行栓塞治療，將微導管超選擇至腫瘤供血動脈，使用超液化碘油進行栓塞，碘油用量不超過20 mL，之后追加適量明膠海綿顆粒。結束后拔除鞘管，壓迫止血，術后加強保肝治療。
根據復查結果決定后續治療方案，若影像學檢查未見活性病灶，則定期復查，反之繼續HAIC序貫TAE治療，兩次治療間隔時間為6～8周。經過兩次治療后，若病灶仍有進展，根據患者意愿，可聯合全身系統治療。
1.3隨訪及觀察指標
定期復查患者血細胞、肝功能等實驗室指標，觀察患者ALBI分級變化，同時記錄出現的不良反應及并發癥，以評估HAIC序貫TAE的安全性。每隔6周復查增強CT或MRI，根據mRECIST標準統計腫瘤客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR），ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD，同時，以疾病進展時間（TTP）和生存期（OS）來進行療效評估。隨訪截止日期為2022年4月。
1.4統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間對比采用t檢驗， TTP和OS采用Kaplan-Meier法進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1一般資料
25例肝癌患者中，男22例，女3例，年齡（58.5±9.6）歲；年齡≥60歲12例，＜60歲13例；HBV感染23例，HCV感染2例；ALBI分級：1級6例，2級19例；Child-Pugh分級：A級24例，B級1例；CNLC分期：Ⅱa4例，Ⅱb13例，Ⅲa8例；BCLC分期：B期17例，C期8例；腫瘤數目：1枚4例，2枚4例，≥3枚17例。靶病灶最大直徑（6.3±3.0）cm。所有患者共接受79次HAIC序貫TAE治療，平均3.2次/例。
2.2肝功能變化和不良反應
患者首次治療后3個月ALBI評分（-2.29±0.53）與術前（-2.32±0.44）相比，差異無統計學意義（t=-0.223，P＝0.825）；3例患者ALBI分級由1級升至2級，2例患者由2級升至3級，3例患者由2級降至1級。治療后3個月ALT、AST、TBil分別為（42.0±29.1） U/L、（49.0±28.1） U/L、（20.6±8.5）μmol/L，術前分別為（37.7±29.9）U/L、（44.3±27.2）U/L、（18.5±6.1）μmol/L，差異無統計學意義（t=-0.516、-0.593、-1.048，P＝0.608、0.556、0.300）。根據常見不良反應評價標準（CTCAE V5.0），有15例患者ALT升高，其中Ⅰ～Ⅱ級12例，Ⅲ級3例；12例患者AST升高，均為Ⅰ～Ⅱ級；14例患者TBil升高，均為Ⅰ～Ⅱ級。上述患者經保肝、降黃疸對癥治療后，肝功能逐漸好轉，沒有患者出現不可逆的肝功能損傷，術后3個月肝功能指標相比于術前無明顯差異。
另外，還有一些常見的不良反應包括骨髓抑制、發熱、嘔吐、腹痛、腹瀉、乏力，發生率分別為28%（7例）、44%（11例）、36%（9例）、48%（12例）、4%（1例）、32%（8例）。7例發生骨髓抑制的患者均出現血小板減少，其中4例伴白細胞減少。1例患者骨髓抑制反應較嚴重，表現為Ⅲ級的白細胞減少癥和血小板減少癥，其余均為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，所有患者經藥物對癥治療后癥狀改善。
2.3療效評價
HAIC序貫TAE治療肝癌的實體瘤療效評價結果，術后6周CR、PR、SD、PD分別為1例（4%）、16例（64%）、6例（24%）、2例（8%），ORR、DCR分別為68%、92%；術后12周CR、PR、SD、PD分別為3例（12%）、15例（60%）、3例（12%）、4例（16%），ORR、DCR分別為72%、84%。隨訪過程中，14例（56%）患者在1年內病灶有進展，中位疾病進展時間（mTTP）為271 d（95%CI：115.9～426.0），見圖1。所有患者1年生存率為84%，中位生存期（mOS）為510 d（95%CI：491.5～528.5），見圖2。至隨訪截止，10例患者在疾病進展后接受靶向藥物治療（索拉非尼4例，侖伐替尼6例），8例患者接受靶向聯合免疫藥物治療（侖伐替尼聯合卡瑞利珠單抗2例，侖伐替尼聯合信迪利單抗6例）。
3 討論
TACE治療常規使用的化療藥物包括順鉑、表柔比星、5-氟尿嘧啶等。有研究顯示，相比于應用廣泛的表柔比星，FOLFOX靜脈化療方案能夠提高晚期肝癌的客觀反應率并延長生存期［5- 6］。另外，有學者證實了FOLFOX方案經肝動脈灌注的可行性，HAIC聯合索拉非尼相比于單一的索拉非尼治療肝癌伴門脈癌栓，可以延長患者的生存期，這與所灌注藥物適當的藥代動力學和藥效學特性密切相關［7］。
本研究采用mFOLFOX6方案代替TACE治療中常規化療藥物灌注，臨床療效良好。
Guo等［3］評估了TAE序貫HAIC治療不可切除肝癌的安全性和有效性，發現該方案的不良反應發生率是可以接受的，而且相比于TACE能夠延長患者的無進展生存期，但是在腫瘤ORR、DCR方面未顯示其優越性。本研究中HAIC序貫TAE治療后6周ORR、DCR高于Fu等［8］報道的常規TACE治療（ORR為31.7%，DCR為86.7%）。在一項針對不可切除肝癌局部治療的研究中，TACE治療術后1個月ORR、DCR分別為51.8%、85.5%，術后3個月分別為43.7%、67.6%，mTTP為5.3個月［9］。另外，有研究顯示TACE聯合靶向藥物治療晚期肝癌，mOS和mTTP分別為13.6個月和4.0個月［10］。本研究中近期臨床療效及長期生存效果優于上述研究結果。可能的原因是，相比于常規TACE，HAIC序貫TAE使化療藥物在肝動脈內持續灌注，并維持有效藥物濃度，進而提高藥物作用效率；另外相比于TAE序貫HAIC治療，本研究先行肝動脈持續灌注化療，利用腫瘤血管的虹吸效應，增加腫瘤內藥物濃度，使化療藥物充分作用于腫瘤細胞，之后再行TAE阻斷腫瘤供血動脈，從而避免栓塞后化療藥物無法進入腫瘤供血動脈。基于此，認為HAIC序貫TAE可能會給肝癌患者帶來更大獲益。
既往文獻報道，TACE相關病死率僅有0.6%，最常見的不良反應是轉氨酶升高［11］。本研究中部分患者術后出現一過性肝功能損傷，其中以ALT升高最為常見，經過保肝治療，肝功能均能恢復至術前水平，與魏庭豐等［11］報道TACE術后肝功能損傷情況相似。因此，HAIC序貫TAE相比于TACE并不會增加肝臟負擔。本研究中近一半患者出現腹痛癥狀，大部分患者為栓塞后綜合征，部分患者在灌注奧沙利鉑時出現腹痛，這可能與奧沙利鉑引起血管痙攣有關［12］。針對TACE血液學不良反應研究顯示，血小板減少癥和白細胞減少癥的發生率為16.0%和3.8%［13］。本研究中血液學不良反應發生率偏高，但是沒有患者出現感染、出血等骨髓抑制相關并發癥。
綜上所述，HAIC序貫TAE治療不可切除肝癌臨床療效顯著，具有良好的耐受性，是安全可行的。但本研究還有一些不足之處：治療過程時間較長，需在導管室和病房之間反復轉運患者；納入病例較少，缺乏與TACE的對照研究，需要更大的樣本量進行隨機對照研究，進一步證實HAIC序貫TAE治療肝癌的有效性。
［參考 文 獻］（略）
（收稿日期：2022- 06- 01）
（本文編輯：新 宇）
