近期 KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 推出首部糖尿病合并 CKD 指南——《2020KDIGO 臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》（簡稱 KDIGO）[1]。KDIGO 指南總結了臨床循證證據，尤其是近年來新型降糖藥對糖尿病患者靶器官保護的高質量證據，從血糖控制、生活方式干預和降糖藥的選擇等方面指導臨床醫師科學管理糖尿病合并 CKD 患者。
KDIGO 指南共包括五個章節，涵蓋糖尿病合并 CKD 的綜合照護、血糖監測和控制目標、生活方式干預、降糖治療選擇和患者管理的內容。各章節重點推薦總結如下：
1、糖尿病合并 CKD 患者的綜合關懷
1.1 糖尿病合并 CKD 患者的綜合管理
糖尿病和慢性腎臟病（CKD）患者應采取綜合治療策略，以延緩腎臟疾病進展和降低心血管疾病風險。
圖 1 心、腎危險因素管理
建議：在糖尿病合并高血壓和蛋白尿的患者中，應起始血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB) 治療，如能耐受，這些藥物應滴定至獲批的最高劑量（1B）。
1.3 戒煙
建議：建議使用煙草的糖尿病合并 CKD 的患者戒掉煙草制品（1D）。
2、糖尿病合并 CKD 患者的血糖監測和目標
2.1 血糖監測
建議：推薦使用糖化血紅蛋白（HbA1c）監測糖尿病合并 CKD 患者的血糖控制情況（1C）。
2.2 血糖目標
建議：對于未進行透析治療的糖尿病合并 CKD 患者，個體化的 HbA1c目標范圍建議為 <6.5% ～ <8.0%（1C）。
3、糖尿病合并 CKD 患者的生活方式干預
3.1 營養攝入
建議1：沒有接受透析治療的糖尿病合并 CKD 患者每天蛋白質攝入量 0.8 g/kg（體重）（2C）。
建議2：糖尿病合并 CKD 患者每日攝入鈉＜2 g（或每日攝入鈉＜90 mmol，或每日攝入氯化鈉＜5 g）（2C）。
3.2 體育活動
建議：糖尿病合并 CKD 患者每周至少進行累計 150 分鐘的中等強度體育活動，或進行與他們的心血管和身體耐受性相適應水平的體育活動（1D）。
4、T2DM 合并 CKD 患者的降糖治療
4.1 二甲雙胍
建議：T2DM 合并 CKD，且估算腎小球濾過率（eGFR）≥ 30 ml/min/1.73 m2 的患者給予二甲雙胍治療（1B）。
4.2 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑（SGLT-2i）
建議：T2DM 合并 CKD，且 eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 的患者給予 SGLT-2i 治療（1A）。
4.3 胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1 RA）
建議：對于 T2DM 合并 CKD 的患者，盡管使用二甲雙胍和 SGLT-2i，但仍未達到個體化血糖目標，或不能耐受上述藥物時，推薦使用一種長效 GLP-1 RA（1B）。
5、糖尿病合并 CKD 患者管理方案
5.1 自我管理教育項目
建議：對于糖尿病合并 CKD 患者的照護，應該施行一種系統的自我管理教育項目（1C）。
5.2 基于團隊的整體照護
建議：政策制定者和機構決策者實施基于團隊的整體照護，聚焦風險評估和患者授權，以為糖尿病合并 CKD 患者提供綜合照護（2B）。
值得注意的是，具有腎臟保護作用的 SGLT-2i 已被多個權威糖尿病指南推薦用于 T2DM 合并 CKD 的治療 [2,3]，如今基于多項循證證據，SGLT-2i 在 KDIGO 指南中再受矚目，治療地位進一步提升。
SGLT-2i 是此次 KDIGO 指南中唯一具有 I 類推薦，A 級證據的干預方式
糖尿病合并 CKD 患者需要采取綜合管理策略，對其多重風險因素進行控制，降低 CKD 和心血管疾病風險。所有患者都必須控制血糖、血壓、血脂，并進行鍛煉、營養學治療和戒煙，某些患者還應抗血小板治療。
RAS 抑制劑在延緩糖尿病患者 CKD 的進展方面具有重要作用。因此 KDIGO 指南推薦，在糖尿病合并高血壓和蛋白尿的患者中，應起始 ACEI 或 ARB 治療，如能耐受，這些藥物應滴定至獲批的最高劑量（1B）。對于大多數糖尿病合并 CKD 患者來說，不僅需要使用 RAS 抑制劑，KDIGO 指南還建議，eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 的患者，無論血糖是否達標，均聯合使用 SGLT-2i（1A）。
在 KDIGO 指南中，SGLT-2i 的推薦是最高推薦強度和最高證據等級，為 1A，即分別為 I 級推薦水平和 A 級高質量證據。
SGLT-2i 是 T2DM 合并 CKD 患者
的一線用藥 [1]
對于 T2DM 合并 CKD 患者，血糖管理包括生活方式改善、使用二甲雙胍和 SGLT-2i 作為一線治療，當血糖控制不佳時，增加其他降糖藥物。
與其他指南不同，KDIGO 指南明確推薦「二甲雙胍聯合 SGLT-2i」作為 T2DM 合并 CKD 患者的一線降糖方案，因為二者機制互補，低血糖風險低，而且 SGLT-2i 可帶來明確的心腎獲益。
圖 2 T2DM 合并 CKD 患者降糖藥物的選擇
★ 指南推薦，不論血糖是否達標
都應聯合 SGLT-2i
圖 3 已經使用降糖藥物的 T2DM 合并 CKD 患者 SGLT-2i 的起始原則
指南中的相關論述如下：
? 對于血糖未達標或目前血糖達標且追求安全實現更低的血糖目標者，可將一種 SGLT-2i 添加到其他降糖藥物中。
? 對于額外降糖藥物可能增加低血糖風險的患者（如那些接受胰島素或磺脲類藥物治療且目前血糖已達標的患者），可能需要停止或減少除二甲雙胍以外降糖藥物的劑量，以實現 SGLT-2i 的添加。
? 選擇 SGLT-2i 時，應優先考慮有循證證明對腎臟或心血管有益的藥物，并將 eGFR 考慮在內。
★ SGLT-2i 根據 eGFR 水平的劑量調整
? KDIGO 指南列出了卡格列凈等三種具有心腎獲益證據的 SGLT-2i 及其基于 eGFR 劑量調整方法（表 1 ）。值得注意的是卡格列凈是目前 eGFR 使用范圍最廣的 SGLT-2i。
表 1 具有心腎獲益的 SGLT-2i 的劑量調整
（點擊查看大圖）
? 如果患者的 eGFR 出現短暫可逆性下降，或者使用卡格列凈時 eGFR 下降至低于 30 ml/min/1.73 m2（僅限于卡格列凈），此時 SGLT-2i 如何使用呢？
KDIGO 指南建議：
-起始 SGLT-2i 治療后，eGFR 可能出現可逆性下降，通常這不是停止治療的指征。
-一旦起始 SGLT-2i，即使患者 eGFR 低于 30 ml/min/1.73 m2，繼續使用 SGLT-2i 也是合理的，除非不耐受或啟動腎臟替代治療。
(另：目前 FDA 說明書，僅卡格列凈的 eGFR 使用范圍拓寬至 30 ml/min/1.73 m2 以下 [4]，該適應癥拓寬證據來自 CREDENCE 研究)
KDIGO 指南指出，該推薦與 CREDENCE 研究中的研究方法一致。如果患者的 eGFR 水平降低至其使用 SGLT-2i 允許的 eGFR 水平以下，應該考慮換用更適合當前 eGFR 水平的 SGLT-2i（參看表 1）。如正在使用恩格列凈的患者出現并非由于 SGLT-2i 本身導致的 eGFR 下降，且 eGFR 持續下降至小于 40 ml/min/1.73 m2，可以考慮將恩格列凈換為卡格列凈。
★ SGLT-2i 的安全使用
KDIGO 指南還對 SGLT-2i 的安全使用作出了推薦：
- 考慮酮癥風險增加，對于長時間禁食、接受手術或處于重大疾病期間的患者，不使用 SGLT-2i 是合理的。
-如患者有低血容量風險，考慮起始 SGLT-2i 治療前減少噻嗪類或袢利尿劑的劑量，告知患者血容量不足和低血壓的癥狀，并在起始用藥后監測血容量狀態。
-SGLT-2i 抑制劑用于腎移植患者缺乏充足的循證支持，雖然可能從 SGLT-2i 抑制劑中獲益，但是免疫抑制及感染的風險可能增加。因此，不推薦 SGLT-2i 抑制劑應用于腎移植的患者。
CREDENCE 研究是 SGLT-2i 升級為 KDIGO 指南中 T2DM 合并 CKD 患者一線藥物的最大推動因素
總的來說，基于多項 SGLT-2i 心腎結局的研究，該類藥物在 KDIGO 指南中的治療地位進一步提升。其中首個降糖藥的腎臟結局研究 CREDENCE 研究是最大推動因素。該研究證明，卡格列凈顯著降低腎臟復合硬終點風險達 30%（圖 4），顯著降低終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟死亡的腎臟特異性終點風險達 34%，同時顯著降低終末期腎病發生風險達 32%（圖 5）、降低尿白蛋白/尿肌酐達 31%（圖 6），顯著延緩腎小球濾過率的下降 [5]（圖 7）。對于不同 eGFR 水平的患者（包括 eGFR<30 mL/min/1.73 m2），卡格列凈均顯著延緩 eGFR 下降 [6,7,8,9]。更重要的是，卡格列凈的腎臟獲益具有獨立性，與血糖基線水平、降糖幅度、血壓、體重變化無關 [6,7,10,11]。
圖4~7. CREDENCE 研究主要終點結果
<< 滑動查看下一張圖片 >>
正是基于卡格列凈在首個降糖藥腎臟硬終點研究 CREDENCE 研究中令人振奮的表現，此次 KDIGO 指南推薦以卡格列凈為代表的 SGLT-2i 作為糖尿病合并 CKD 的一線用藥。
參考文獻
1. Improving Global Outcomes（KDIGO）Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int, 2020, 98（4S）：S1-S115.
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2020[J]. Diabetes Care, 2020, 43(Suppl 1):S1-S212.
3. use JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2020, 63(2):221-228.
4. 卡格列凈 FDA 說明書 2020.8.18
5. erkovic V, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med, 2019, 380(24):2295-2306.
6. SN 2019. FR-PO223.
7. Jardine MJ, et al. Renal, Cardiovascular, and Safety Outcomes of Canagliflozin by Baseline Kidney Function: A Secondary Analysis of the CREDENCE Randomized Trial. J Am Soc Nephrol. 2020, 31(5):1128-1139.
8. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2017/02/WC500222191.pdf
9. ASN 2019. TH-PO1202.
10. de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes With Canagliflozin According to Baseline Kidney Function. Circulation, 2018, 138(15):1537-1550.
11. ASN 2019. TH-PO1204.
內容審核：于潔 蘇越
