上海交通大學教授趙立平領銜的國際團隊，今天凌晨在《科學》雜志發表論文，發現通過提供豐富多樣的膳食纖維，能夠使人體腸道有益菌群特異性地增加，從而改善2型糖尿病的臨床癥狀。
課題組還鑒定出了一組有利于胰島素分泌增加和胰島素敏感性提高的特定腸道細菌。通過合理設計的高膳食纖維飲食，科學家能特異性地促進這“群”細菌的生長，這或可成為未來糖尿病營養治療的新途徑。
近年來的研究發現，人的腸道菌群與代謝性疾病的發生、發展關系密切，可以被看作是維護人體健康必需的“生態功能群”。而且，科學家已經能夠通過調控腸道菌群來治療肥胖，那是否能夠通過改變腸道菌群來治療2型糖尿病呢？
課題組通過開放式隨機對照試驗結合元基因組學分析，發現增加大量多樣化的膳食纖維，可通過改變菌群結構，從而顯著改善2型糖尿病人的胰島素分泌和胰島素敏感性。
尤其重要的是，盡管為腸道菌群提供了化學結構多樣的膳食纖維作為能源，但在所有具備發酵碳水化合物產生短鏈脂肪酸的細菌中，只有一小部分能夠從這些新的營養中獲益，并成為有益人體的短鏈脂肪酸的主要提供者。研究組在菌株水平鑒定出了可被膳食纖維特異性增高的腸道細菌，發現其豐度和多樣性恢復得越高，2型糖尿病主要臨床結局指標——糖化血紅蛋白就降低得就越多。
而且，這15個“被富集者”菌株的分類地位很龐雜，來自三個不同的“門”，其中有些是以前研究不多的細菌，而另一些則是很有名的有益菌，比如雙歧桿菌和乳桿菌。盡管分類地位大不相同，這一組細菌“以類似的方式利用相同類型的環境資源”可以認為是生態學上的“功能群（guild）”。
▲趙立平實驗室分離培養的腸道細菌
趙立平說，這些被富集的細菌“生態功能群”很可能是通過發酵碳水化合物產生短鏈脂肪酸來改變腸道環境抑制有害菌的生長。當這些短鏈脂肪酸產生菌維持一定的種群水平時，它們的代謝物能夠創造一個積極的腸道環境，比如減低腸道pH值、增加丁酸鹽水平以及強化競爭性抑制，從而壓低病菌及有害菌生長，恢復和維持一個“健康”的腸道生態系統，支持宿主的健康。
趙立平曾經發現并驗證了首例能夠引起肥胖的腸道病原菌株。此次成果是他與上海交通大學附屬第一人民醫院彭永德教授、上海交通大學微生物代謝國家重點實驗室張晨虹博士共同組織了系統生物醫學教育部重點實驗室、上海市松江區泗涇醫院和泗涇社區衛生服務中心、江蘇省啟東市人民醫院以及美國羅格斯大學的專家團隊聯合完成的。
腸道菌群是復雜的微生物生態系統，包含了數百種細菌。人體保持健康的關鍵就在于同這個生活在自己體內的微生物生態系統保持友好互利的“共生關系”。腸道有益菌利用膳食纖維產生的短鏈脂肪酸是維持人體身體健康必需的代謝產物。
趙立平介紹稱，“腸道細菌發酵膳食纖維為宿主提供短鏈脂肪酸”是最能體現這種“人-菌”共生關系的例子。食物中有一類碳水化合物人類自己不能消化吸收，俗稱“膳食纖維”。這一看似對人體無用的成分卻可以促進一類腸道有益菌的生長。
這些有益菌利用膳食纖維獲得生長需要的能量，然后，釋放出一類叫“短鏈脂肪酸”的代謝物。
短鏈脂肪酸對人體健康非常重要，它可以為人的腸道細胞提供生長所需能量，可以幫助人體消除炎癥，也可以增加飽腹感等等。
腸道里短鏈脂肪酸生產不足與包括2型糖尿病在內的很多疾病發生發展都有關系。
臨床研究發現，通過增加食物里的膳食纖維，可以改善2型糖尿病，但不同試驗的治療效果差別很大。
因為腸道里有數百種細菌都能把碳水化合物發酵成短鏈脂肪酸，趙立平團隊的前期研究表明，即使同一“種”細菌里的不同菌株對增加膳食纖維的反應也會不一樣。
因此，腸道生態系統的成員面對增加的碳水化合物新資源時，在菌株水平會做出什么樣的反應？相互之間會是何種“相生相克”的關系？哪些成員對疾病的改善是真正有貢獻的？
想要提高膳食纖維改善糖尿病的臨床效果，就一定得把這些問題搞清楚才行。
糖尿病人的血糖調節受損主要是因為胰島素分泌不足和胰島素受體敏感性下降。膳食纖維如何增加胰島素分泌和提高胰島素受體的敏感性從而改善糖尿病的臨床癥狀，也需要更深入的機制研究。
為了證明單增加膳食纖維就能改善糖尿病，課題組把糖尿病人隨機分成兩組。結果發現，多樣化的膳食纖維特異性地富集了一組短鏈脂肪酸產生菌，是影響糖尿病營養干預效果的關鍵因素。
對照組接受中國糖尿病學會的飲食指南的指導，處理組則接受一種高膳食纖維的飲食。
在兩組病人的熱量和營養素的攝入保持一致的前提下，處理組攝入大量多樣化的膳食纖維。所有的病人都使用可以減少淀粉分解吸收的阿卡波糖作為基礎降糖藥物。
3個月的營養干預試驗表明，攝入更多的多樣化膳食纖維的處理組比對照組更加顯著地降低了糖化血紅蛋白和空腹血糖的水平。在降低體重和血脂等指標方面，處理組也有明顯優勢。高纖維膳食可使受試者餐后胰島素分泌和胰島素敏感性都顯著增加。
處理組在保持乙酸不降低的前提下，顯著升高了丁酸。乙酸和丁酸的增加又升高了可以增加胰島素分泌的腸道激素“胰高血糖素樣肽-1”的水平，表明膳食纖維可能通過變成短鏈脂肪酸驅動胃腸肽激素分泌來參與調節血糖。
通過把同一個患者干預前后的菌群移植到無菌小鼠體內，課題組發現，被膳食纖維改變的菌群的確具有更好的改善血糖調節的能力，但是，攜帶短鏈脂肪酸相關功能基因的腸道細菌對高膳食纖維干預具有不同響應模式。
通過對大規模元基因組測序數據的挖掘，課題組重構了占菌群總量約60%的優勢菌的高質量基因組草圖，其中的141個菌株帶有至少一個短鏈脂肪酸產生的關鍵基因，都是有短鏈脂肪酸產生潛力的細菌。但是，在增加了大量多樣化的膳食纖維后，其中的79個菌株豐度并沒有變化，是“無響應者”；47個菌株干預后顯著降低，是“被抑制者”；僅有15個菌株干預后顯著增加，是“被富集者”。
分析這15個被顯著富集的細菌與腸道生態系統中其他成員之間的關系發現，這15個“被富集者”的升高與“被抑制者”的下降存在相關性，也就是說，這15個被富集者相比于其他的短鏈脂肪酸產生菌有更強的生態競爭力，很可能是由于其利用植物來源的淀粉、菊粉和阿拉伯木聚糖的基因潛能高、發酵同樣量的膳食纖維能產生更多的能量和短鏈脂肪酸以及對于酸化的腸道環境耐受能力強。
而那些被高纖維膳食抑制的細菌，例如多形擬桿菌等種類，更傾向于利用動物來源的碳水化合物，而且對于酸性腸道環境耐受差，可能是其在高膳食纖維干預時競爭失敗的原因。
更重要的是，一些“被抑制者”的基因組中同時攜帶產生例如內毒素、吲哚和硫化氫等有害代謝物所必需的基因。處理組志愿者血液中的內毒素和糞便中的吲哚和硫化氫也的確減少。內毒素可以引起炎癥進而降低胰島素受體的敏感性。吲哚和硫化氫會抑制腸道L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1，從而減少胰島素的分泌。因此這些有害菌群數量及其產物的下降，有助于改善胰島素分泌和胰島素受體的敏感性，對血糖穩態的改善有貢獻。
課題組發現，用這15個關鍵功能菌的豐度和多樣性構成的“短鏈脂肪酸產生菌活躍指數”與糖化血紅蛋白呈負相關的關系，有可能用干預早期的這個系數的高低來推測干預效果，有助于實現個性化的糖尿病營養治療。
影響人類健康的“生態功能群”，也是腸道“生態系統服務提供者”，可成為防治2型糖尿病新靶標。這15個“被富集者”菌株的分類地位很龐雜，來自3個不同的“門“，其中有些是以前研究不多的細菌，而另一些則是很有名的有益菌，比如雙歧桿菌和乳桿菌。盡管分類地位大不相同，這一組細菌“以類似的方式利用相同類型的環境資源”可以認為是生態學上的“功能群（guild）”。
這項研究發現，盡管為腸道菌群提供了化學結構多樣的膳食纖維作為能源，但在所有具備發酵碳水化合物產生短鏈脂肪酸的細菌中只有一小部分能夠從這些新的營養中獲益，并成為主要的短鏈脂肪酸提供者。
趙立平說，這些被富集的細菌“生態功能群”很可能是通過發酵碳水化合物產生短鏈脂肪酸來改變腸道環境抑制有害菌的生長。當這些短鏈脂肪酸產生菌維持一定的種群水平時，它們的代謝物能夠創造一個積極的腸道環境，比如減低腸道pH、增加丁酸鹽水平以及強化競爭性抑制，從而壓低病菌及有害菌生長，恢復和維持一個“健康”的腸道生態系統，支持宿主的健康。
腸道生態系統可以為人體健康提供很多必不可少的重要功能，統稱為“生態系統服務”。研究表明，像2型糖尿病這樣的慢性病很可能是由于腸道生態系統無法提供必要的服務功能所導致的，比如發酵碳水化合物產生短鏈脂肪酸的功能不足。
趙立平說，通過增加功能活躍的“生態系統服務提供者”來恢復或增強腸道生態系統中失去或減少的重要功能，是重建健康腸道菌群的關鍵，從而幫助宿主改善疾病表型。以這些活躍的短鏈脂肪酸產生菌為靶點進行個性化營養干預很可能是通過調控腸道菌群防治2型糖尿病的生態學新手段，也有推廣到其他相關疾病防治中去的潛力。
文：姜澎
圖：劉濤 龐小燕提供
編輯制作：錢家躍
責任編輯：許琦敏
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