【摘要】 年齡相關(guān)性黃斑變性是發(fā)達(dá)國(guó)家中老年人群主要致盲眼病，其患病率逐年上升。近年來其治療方面取得很大進(jìn)展。預(yù)防性治療以抗氧化劑為代表，近來也出現(xiàn)了一些新的治療方法，如他汀類藥物等。抗CNV的治療重心由激光治療轉(zhuǎn)為從轉(zhuǎn)錄及表達(dá)水平針對(duì)VEGF及其受體的治療。聯(lián)合治療是研究CNV治療新的發(fā)展方向，多項(xiàng)試驗(yàn)驗(yàn)證了PDT聯(lián)合抗VEGF治療的有效性。但是手術(shù)治療CNV作為一項(xiàng)補(bǔ)充的治療措施，其療效需要更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。
【關(guān)鍵詞】 年齡相關(guān)性黃斑變性 治療 脈絡(luò)膜新生血管
0引言
年齡相關(guān)性黃斑變性（agerelated macular degeneration，AMD）是發(fā)達(dá)國(guó)家中老年人群主要的致盲疾病，其患病率逐年上升。現(xiàn)在認(rèn)為是由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（retinal pigment epithelium,RPE）基底膜兩側(cè)膜性物質(zhì)沉積所引起，臨床表現(xiàn)為玻璃膜疣（drusen），RPE和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的萎縮，RPE脫離，脈絡(luò)膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)形成。在2000年verteporfin被批準(zhǔn)用于臨床之前，治療CNV的方法局限于激光治療。今年隨著越來越多的新藥出現(xiàn)，現(xiàn)階段AMD的治療重心已經(jīng)轉(zhuǎn)為抗新生血管藥物治療。我們?cè)诒疚闹谢仡櫧陙鞟MD的治療方面所取得的新進(jìn)展。
1預(yù)防性治療
1.1戒煙
吸煙被認(rèn)為是發(fā)生AMD危險(xiǎn)因素。Tomany等[1]研究認(rèn)為，正在吸煙者與戒煙者或非吸煙者相比AMD的發(fā)病危險(xiǎn)增高。雖然沒有前瞻性研究證實(shí)，但現(xiàn)在認(rèn)為戒煙可以阻止AMD的發(fā)生和發(fā)展。
1.2抗氧化劑
AgeRelated Eye Disease Study（AREDS）[2]顯示，給予研究對(duì)象每日維生素C、 E和鋅、銅、β胡蘿卜素等微量元素補(bǔ)充可以使中等度視力喪失危險(xiǎn)從29%下降到23%，發(fā)展成進(jìn)展期AMD危險(xiǎn)從28%下降到20%。AREDS II是一項(xiàng)隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)，它主要評(píng)價(jià)了葉黃素、玉米黃素和omega3長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸在預(yù)防進(jìn)展期AMD發(fā)生方面的療效。
1.3他汀類藥物
他汀類藥物是一種降低膽固醇藥物。該藥通過降低膽固醇水平以促進(jìn)基底膜碎片形成，同時(shí)抗炎抗新生血管生成來阻斷AMD的進(jìn)展。van Leeuwen等[3]研究顯示，應(yīng)用他汀類藥物或降膽固醇類藥物可降低AMD形成的危險(xiǎn)。McGwin等[4]提出，降脂治療有預(yù)防AMD進(jìn)展作用。
1.4激光治療玻璃膜疣
20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)激光光凝可致黃斑旁的drusen消失。Choroidal Neovascularization Prevention Trial顯示氬激光治療后治療組CNV的發(fā)生增加，因此研究在1a后停止[5]。Olk等[6]研究顯示，治療后1.5a時(shí)CNV的發(fā)生增加，但2.5a時(shí)各組間視力和CNV的發(fā)生率無差異。研究二極管閾下激光預(yù)防CNV的AgeRelated Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT)現(xiàn)在進(jìn)行中。
2 CNV的治療
2.1破壞性治療
2.1.1激光光凝
光凝時(shí)RPE的黑色素吸收激光能量引起熱凝固反應(yīng)，破壞CNV組織。Macular Photocoagulation Study（MPS)[7,8]研究顯示，治療最顯著的效果出現(xiàn)于光凝后18mo，觀察組41%的患者出現(xiàn)≥6行的視力下降，而光凝組只有24%。治療后5a內(nèi)有50%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)性中心凹下的CNV，而且試驗(yàn)證明光凝對(duì)隱匿型CNV的療效不佳。現(xiàn)在激光光凝對(duì)于邊界清楚的中心凹外的CNV仍然是一個(gè)很好的治療選擇。
2.1.2光動(dòng)力療法
Visudyne（verteporfin）在循環(huán)中與低密度脂蛋白組合成復(fù)合物，用689nm的激光照射verteporfin誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，血栓形成導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管閉塞。Treatment of Agerelated Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) 研究[9,10]證明對(duì)于中心凹下以典型性CNV為主的病例光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT)治療后視力明顯改善。治療后2a，視力下降少于15個(gè)ETDRS字母在PDT治療組為59%，而對(duì)照組為31%(P<0.01)。視力提高患者較少(治療組16%，對(duì)照組10%)，但是病灶面積、熒光滲漏程度、中心視野均較對(duì)照改善。Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) Study Group[11]研究的是最近3mo中CNV出血或病灶增大或視力下降的完全隱匿型CNV。視力下降少于15個(gè)ETDRS字母在verteporfin治療組為45%，安慰劑組為32%。隱匿型CNV的亞組分析提示病灶≤4個(gè)視盤面積或視力低于65個(gè)ETDRS字母的患眼治療效果更好。
2.1.3放射治療
增生組織（如CNV，血管內(nèi)皮）對(duì)放射敏感，放射通過外部光子束或質(zhì)子束或通過放射性敷貼破壞CNV。放射治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出結(jié)果各不相同。現(xiàn)在認(rèn)為數(shù)天重復(fù)1次的2 Gy 劑量的重復(fù)治療療效并不理想。Marcus等[12]研究表明，大劑量放射治療后視力明顯改善，但12mo時(shí)視力與治療前相比并無改善。也許更大劑量放射治療可能會(huì)有療效或做為一種輔助治療。
2.1.4經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?nbsp;
經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ǎ╰ranspupillary thermotherapy，TTT）用一種長(zhǎng)曝光時(shí)間，低能量，大光斑直徑的810nm波長(zhǎng)的近紅外二極管激光照射CNV區(qū)域。照射區(qū)域視網(wǎng)膜溫度僅升高10度，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起繼發(fā)性血管血栓形成。迄今已有30多個(gè)研究[13,14]報(bào)道評(píng)價(jià)其對(duì)隱匿型CNV的療效，但大多數(shù)是非對(duì)照或小型研究。TTT的第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(TTT4CNV)研究其對(duì)小面積（小于3mm2）的中心凹下隱匿型CNV的療效的試驗(yàn)研究正在進(jìn)行中。由于TTT治療價(jià)格相對(duì)低廉，對(duì)落后地區(qū)CNV的治療是一個(gè)好選擇。
2.2基于新生血管生成過程中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的治療
由于隱匿型CNV對(duì)其他治療手段的反應(yīng)不佳，藥物治療是另一種嘗試，現(xiàn)階段藥物治療目標(biāo)是抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的作用。VEGFA是一種同型二聚體糖蛋白，選擇性的mRNA剪接會(huì)形成不同氨基酸長(zhǎng)度的VEGF異構(gòu)體，VEGF121，VEGF165和VEGF189是三種主要的異構(gòu)體。VEGFA通過和兩種細(xì)胞表面受體，VEGF受體1（VEGF receptor1，VEGFR1）和VEGF受體2（VEGF receptor2，VEGFR2）結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。抑制VEGF的方法有通過玻璃體內(nèi)注射，Tenon囊下給藥等途徑阻斷VEGF,抑制其生成，拮抗其受體，阻斷受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
2.2.1 Pegaptanib（Macugen）
Pegaptanib(Macugen, EyeTech/Pfizer)是第一種被批準(zhǔn)上市的有高度親和性和特異性寡核苷酸抗VEGF適體。Gragoudas等[15]研究顯示，患者接受每6wk靜脈注射1次0.3mg pegaptanib的治療，70%的患者視力下降少于3行，而對(duì)照組為55%（P＜0.001）。血管造影顯示治療組眼用藥后30wk和54wk時(shí)病灶生長(zhǎng)的速度，CNV的面積增大和滲漏增加速度下降。Macugen治療也是一種姑息治療，它只是降低了嚴(yán)重視力喪失的發(fā)生。大概有5%可以等到中等程度的視力改善，但和對(duì)照組相比并沒有顯著差異。治療的并發(fā)癥包括眼內(nèi)炎、飛蚊癥和前房炎癥。
2.2.2 Ranibizumab(Lucentis)
Ranibizumab即rhuFab (Lucentis, Genentech)，是一種人化的抗VEGFA重組抗原結(jié)合片段，它和VEGFA所有的生物活性異構(gòu)體結(jié)合。ANCHOR研究[16]評(píng)價(jià)了ranibizumab對(duì)經(jīng)典型CNV為主病灶的療效。治療1a后95%的ranibizumab治療患者視力喪失少于15個(gè)字符，而對(duì)照組64%。0.5mg ranibizumab治療組中40%的患者視力提高至少15個(gè)字符，對(duì)照組為6%。Ranibizumab治療后1%的患者發(fā)生眼內(nèi)炎。兩組各有1例視網(wǎng)膜脫離，但無晶狀體損傷發(fā)生。MARNINA研究[17]評(píng)價(jià)了ranibizumab對(duì)以隱匿型CNV為主或完全隱匿型CNV的治療效果。隨訪2a后90%的ranibizumab治療患者檢查BaileyLovie視力表時(shí)視力下降少于15個(gè)字符，而對(duì)照組53%。0.5mg ranibizumab治療組中33%的患者視力至少上升15個(gè)字符，而對(duì)照組4%。1%的患者治療后出現(xiàn)眼內(nèi)炎。白內(nèi)障0.2%，但是沒有視網(wǎng)膜脫離發(fā)生。由于ranibizumab抗VEGF活性引起一些全身的副作用，比如高血壓，心肌梗死和腦卒中，但是和對(duì)照組比并沒有顯著差別。
2.2.3 Bevacizumab（Avastin）
Bevacizumab是小鼠源性的VEGFA單克隆抗體，是糖基化人化的抗原結(jié)合片段和Fc片段。Bevacizumab在眼內(nèi)的半衰期長(zhǎng)，但會(huì)增加其全身的副作用。如果患者有未能控制的高血壓，血栓病、正在用抗凝劑治療、蛋白尿或3mo內(nèi)準(zhǔn)備進(jìn)行選擇性外科手術(shù)則不能進(jìn)行該藥治療。Systemic Avastin for Neovascular AMD (SANA) 非盲試驗(yàn)[18]對(duì)進(jìn)行性視力喪失不能用PDT治療的AMD患者給予靜脈bevacizumab注射治療，研究顯示治療后患者視力明顯改善，OCT顯示視網(wǎng)膜厚度變薄。近來的研究證明了玻璃體內(nèi)注射bevacizumab治療中心凹下CNV是有效的。Avastin比Lucentis更便宜，但是還需有研究能進(jìn)一步證明反復(fù)注射和全身副反應(yīng)與療效的利弊。
2.2.4 Anecortave acetate（Rataane）
Anecortave acetate是一種血管他汀類的腎上腺皮質(zhì)激素，通過抑制組織蛋白酶來抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生和移行。Retaane是anecortave acetate混懸液的緩釋制劑，通過Tenon囊下給藥(角膜緣后8mm的顳上結(jié)膜切口)，可以維持脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中的藥物水平達(dá)數(shù)月。該藥有抗血管生成作用但不會(huì)引起白內(nèi)障、青光眼的發(fā)生，同時(shí)也避免了眼內(nèi)注射的危險(xiǎn)。D’Amico等[19]和SchmidtErfurth等[20]研究顯示，15mg Retaane降低視力喪失的危險(xiǎn)，12mo后79%的患者視力下降少于3 logMAR，安慰劑組為53%（P=0.0323）。Slakter等[21]研究表明1a前和6mo前接受兩次Retaane治療（第6mo時(shí)進(jìn)行偽PDT治療）的45%患者視力喪失少于3行，而對(duì)照組每3mo接受PDT治療（入組時(shí)和隨訪6mo時(shí)接受偽Retaane注射治療）的患者為49%，但是在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著差異（P=0.43）。現(xiàn)在被普遍接受的觀點(diǎn)是Retaane最好作為一種聯(lián)合治療或預(yù)防性治療。
2.2.5 Triamcinolone acetonide
Triamcinolone acetonide是通過玻璃體腔內(nèi)注射給藥的一種合成的長(zhǎng)效類固醇藥物。糖皮質(zhì)激素通過抑制炎癥或?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)的作用抑制新生血管生成。一系列非對(duì)照或回顧性研究證明了激素抗血管生成作用。除了玻璃體腔內(nèi)注射引起的并發(fā)癥，糖皮質(zhì)激素有促進(jìn)白內(nèi)障形成和升高眼壓的副作用。Gillies等[22]研究顯示，4mg triamcinolone玻璃體腔內(nèi)注射治療典型性CNV后12mo患者視力并無改善。12mo時(shí)治療組和安慰劑組（生理鹽水結(jié)膜下注射）嚴(yán)重的視力喪失發(fā)生率都為35%。3mo時(shí)，治療組CNV的面積明顯比安慰劑組小，表明triamcinolone 對(duì)CNV生長(zhǎng)有抑制作用。更大劑量和重復(fù)治療以及與PDT聯(lián)合治療的療效評(píng)估正在進(jìn)行中。
2.2.6 VEGF Trap
VEGF Trap是一種高親和力的重組融合蛋白，其由VEGF－R1受體的IgG決定簇和VEGFR2受體決定簇融合成的IgG的結(jié)晶片斷。這個(gè)復(fù)合物具有非常高的親和力，可以中和所有VEGFA異構(gòu)體。其作用時(shí)間比ranibizumab更長(zhǎng)，可以減少玻璃體內(nèi)注射的次數(shù)。Nguyen等[23]研究顯示VEGF trap對(duì)治療眼部新生血管是有效的，現(xiàn)在正在進(jìn)行Ⅱ期臨床研究。
2.2.7受體酪氨酸激酶抑制劑
受體酪氨酸激酶抑制劑（receptor tyrosine kinase inhibitor，RTKi）以上VEGF拮抗劑均在受體水平阻斷VEGF的活性，RTPi則可以更加完全地阻斷VEGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。RTPi由小分子的受體酪氨酸激酶家族的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑組成，其中包括VEGF的所有受體和其它酪氨酸激酶受體，如對(duì)眼部新生血管生成有促進(jìn)作用的血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor ，PDGF)。Takahashi等[24]研究證明了這種藥物眼內(nèi)使用的安全性和有效性。AL39324（Alcon）可以完全抑制激光誘導(dǎo)的CNV生成，PTK787（Novartis Pharma）可以抑制VEGF誘導(dǎo)的新生血管形成。
2.2.8小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)
通過siRNA誘導(dǎo)的同源mRNA降解，使VEGF基因的表達(dá)受到抑制，這是從VEGF表達(dá)的上游抑制VEGF的表達(dá)。Shen等[25]研究顯示Sirna027是作用于VEGFR1的siRNA。 siRNA可以抑制小鼠模型的CNV生成。Tolentino 等[26]研究了一種玻璃體內(nèi)導(dǎo)入的Cand5 (bevasiranib sodium，acuity pharmaceuticals)來抑制VEGF的表達(dá)。Bevasiranib是直接作用VEGFmRNA的siRNA，臨床試驗(yàn)表明由于不能對(duì)已經(jīng)產(chǎn)生的VEGF產(chǎn)生作用，Bevasiranib的效果從用藥后的3wk開始顯現(xiàn)，而且沒有發(fā)現(xiàn)局部及全身嚴(yán)重的副作用。
2.2.9 Squalamine lactate (Evizon)
該藥是一種與亞精胺結(jié)合天然的甾體類的復(fù)合物，它可以抑制膜上的Na+/H+ 轉(zhuǎn)運(yùn)，而且是調(diào)鈣蛋白分子伴侶, 可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖。Garcia等[27]研究提出，squalamine 以25和50mg/m2的劑量1次/wk靜脈注射，共治療4wk。在4mo后顯示97%的患者視力穩(wěn)定或提高，26%的患者視力提高≥3行以上，患者視力下降均在3行以內(nèi)。
2.2.10考布他汀A4磷酸鹽
考布他汀A4磷酸鹽（combretastatin A4 phosphate，CA4P ）CA4P微管蛋白結(jié)合制劑通過破壞細(xì)胞骨架引起內(nèi)皮細(xì)胞的塌陷導(dǎo)致腫瘤的壞死和縮小。Nambu 等[28]提出，CA4P被用于治療視網(wǎng)膜VEGF高表達(dá)轉(zhuǎn)基因大鼠眼部新生血管(rho/VEGF 大鼠) 和激光破壞Bruch膜誘導(dǎo)的CNV眼，結(jié)果顯示VEGF引起的CNV生成受到抑制，CNV萎縮。一項(xiàng)I/II 期研究(7例患者)結(jié)果證明這種制劑對(duì)AMD引起的CNV治療有效并無劑量引起的副作用。
2.3處于臨床前期研究中的針對(duì)CNV的治療
2.3.1選擇性PDT
與定向Verteporfin相結(jié)合治療 Renno等[29]通過verteporfin與VEGFR2的引導(dǎo)肽結(jié)合治療來研究PDT與verteporfin治療療效。引導(dǎo)肽與特異性細(xì)胞膜受體結(jié)合使得光敏劑特異性與CNV結(jié)合。ATWLPPR是一個(gè)特異性結(jié)合VEGFR2的引導(dǎo)肽，從而抑制與自身VEGF相結(jié)合，當(dāng)與verteporfin結(jié)合時(shí),產(chǎn)生明顯的抗血管生成作用。應(yīng)用在大鼠的光損傷模型中引起CNV完全閉塞，但只產(chǎn)生最輕微的RPE反應(yīng)。
2.3.2通過基因傳遞導(dǎo)入色素上皮衍生因子或statin
色素上皮衍生因子(pigment epithelial derived factor,PEDF)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，并且有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，是一種天然的抗血管生成因子。用基因技術(shù)將無復(fù)制能力的含有PEDF基因的重組病毒導(dǎo)入人體細(xì)胞使之表達(dá)PEDF，為CNV的治療提供了一種長(zhǎng)時(shí)有效的方法。Mori等[30]提出在轉(zhuǎn)基因大鼠玻璃體腔內(nèi)導(dǎo)入腺病毒載體PEDF基因治療眼新生血管，結(jié)果證實(shí)該方法可以導(dǎo)致新生血管的消退。Balaggan等[31]提出，通過只有在低氧的情況下才能發(fā)揮作用的Lenti Vector將endostatin和angiostatin導(dǎo)入小鼠的RPE細(xì)胞，結(jié)果表明與非治療眼相比治療眼CNV的面積明顯減小。
2.4 Verteporfin—PDT和玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合治療
2.4.1 Verteporfin—PDT聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射Triamcinolone Acetonide
Spaide等[32]研究表明，26例患者(13例初次治療, 13例曾做過PDT verteporfin治療)用PDTverteporfin聯(lián)合4mg玻璃體腔內(nèi)注射triamcinolone acetonide治療后6mo時(shí)視力穩(wěn)定或改善。幾項(xiàng)非對(duì)照試驗(yàn)研究證明聯(lián)合治療比任一項(xiàng)單獨(dú)治療都更有效。Augustin等[33]在研究中對(duì)184例AMD患者進(jìn)行PDT治療后16h再給予25mg Triamcinolone玻璃體內(nèi)注射，平均隨訪時(shí)間為38.8wk，平均治療次數(shù)為1.21次。如果新生血管持續(xù)不退，3mo給予重復(fù)治療。148例（80.4%）有中心凹下CNV患者視力平均提高1.14行。154例患者（83.7%）只需要治療1次。
2.4.2 Verteporfin
PDT聯(lián)合bevacizumab治療 Dhalla等[34]提出，用verteporfinPDT和1.25mg bevacizumab治療24例伴CNV的AMD患者。兩種治療之間相隔14d。在隨訪7mo時(shí)，83%患者視力穩(wěn)定，67%視力改善。平均視力改善2.04行。15眼（63%）需要1次治療。
2.4.3 Verteporfin
PDT聯(lián)合ranibizumab治療 VerteporfinPDT治療后，大多數(shù)患者由于滋養(yǎng)血管逐漸再通而發(fā)生持續(xù)的CNV，ranibizumab可以降低CNV再生成或滲漏的可能性。FOCUS研究[35]中，伴經(jīng)典型中心凹下CNV的AMD患者隨機(jī)分為Verteporfin PDT聯(lián)合偽注射56例，VerteporfinPDT聯(lián)合0.5mg ranibizumab注射105例。PDT每3mo治療1次，玻璃體注射1次/mo，但如果某個(gè)月進(jìn)行PDT治療則不進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射。24mo隨訪后，聯(lián)合治療組91%的患者視力下降少于15個(gè)字符，而PDT組為68%。（P=0.0003），聯(lián)合治療組24%的患者視力改善多于等于15個(gè)字符，而PDT組為5%（P=0.0033）。以上研究表明聯(lián)合治療可以減少治療重復(fù)次數(shù)而且治療效果更好，但是需要更多的前瞻性對(duì)照研究證實(shí)。
2.5 CNV的手術(shù)治療
現(xiàn)僅有少數(shù)幾個(gè)臨床試驗(yàn)研究了黃斑下CNV清除術(shù)，黃斑出血清除術(shù)，黃斑轉(zhuǎn)位手術(shù)和RPE移植手術(shù)等方法治療CNV的效果。黃斑下手術(shù)試驗(yàn)（submacular surgery trials，SST）[3638]研究發(fā)現(xiàn)黃斑下手術(shù)清除CNV或積血與對(duì)照組相比無任何效果。Falkner等[39]報(bào)道一項(xiàng)meta分析結(jié)果表明用上述任何手術(shù)方法來治療AMD并沒有益處。但是在黃斑下大量出血，有大片纖維增殖或者其它治療無效時(shí)仍可以考慮手術(shù)治療。
3小結(jié)
近年來，我們對(duì)AMD的治療方法選擇的觀點(diǎn)發(fā)生了很大的改變。但是現(xiàn)階段只有激光光凝，PDT和服用抗氧化劑的治療有大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證它們的有效性，其它治療方法的療效仍有待進(jìn)一步證實(shí)[40]。對(duì)大多數(shù)AMD患者我們?nèi)詻]有治療手段能達(dá)到滿意的療效。但不容置疑的是要等到闡明其發(fā)病機(jī)制后，我們才能找到AMD最好的治療方法。
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