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漲知識時刻
撰文 | 呂雄
在居民生活水平不斷提高的今天，以缺血性心臟病、缺血性卒中和外周動脈疾病為代表的動脈粥樣硬化疾病比例迅猛增長，心血管疾病已成為我國居民的首要死因。高危易損斑塊作為動脈粥樣硬化進展過程中最主要的癥狀，同時也是血管疾病事件的主要誘因。
動脈粥樣硬化斑塊與
LDL-C的關系
新生兒期，LDL-C水平約為30 mg/dl，動脈粥樣硬化進程尚未開始，之后血管可能會受到某些危險因素的損害。若LDL-C水平過高就可能沉積至內皮細胞下，始動整個動脈粥樣硬化的進程[1]。
因此出生時的LDL-C水平或許是預防動脈粥樣硬化和最大程度降低心血管事件風險的最佳膽固醇生理水平。我國健康新生兒的LDL-C水平為0.8-0.9 mmol/L。由于新生兒是身體各組織器官發育與激素合成最為活躍的時期，由此推論，成年人LDL-C低于此水平應該是安全的，不會對身體產生不利影響。
2022ACC年會期間公布了PACMAN AMI研究結果[2]。該研究中所有受試者均接受瑞舒伐他汀20 mg/日治療，試驗組聯合應用阿利西尤單抗（150 mg，每兩周注射一次），對照組予以安慰劑每兩周注射一次。對其隨訪52周。隨訪結束時阿利西尤單抗治療組患者LDL-C降至0.61 mmol/L（降幅85%，對照組降幅51%）。結果顯示，阿利西尤單抗治療組患者冠脈斑塊體積縮小幅度更大，表明強化降低膽固醇水平可以更為有效地實現粥樣斑塊逆轉。
有研究表明動脈粥樣硬化的斑塊體積與LDL-C的降幅正相關，且LDL-C降幅處于50%是斑塊逆轉的臨界點[3]。對于中國人群而言，LDL-C降幅越大，斑塊總體積的年逆轉幅度越顯著。2017歐洲動脈粥樣硬化學會專家共識指出[4]，LDL-C水平越低，斑塊進展可趨于延緩甚至逆轉。
相關研究也表明，以他汀類藥物為代表的降脂治療措施可顯著降低冠心病和外周血管疾病患者的不良心血管事件率。強化降低LDL-C水平可延緩或逆轉斑塊的形成與發展，有效預防泛血管疾病事件的發生。
極低LDL-C水平的安全性
極低LDL-C水平通常是指LDL-C<1.0 mmol/L（40 mg/dl）的患者。目前的研究尚未發現極低LDL-C水平與低或正常LDL-C水平的不良事件發生率之間存在差異。FOURIER研究對極低LDL-C水平的安全性進行了分析，結果顯示LDL-C水平<0.5 mmol/L（19 mg/dl）的患者，不良事件發生率與其他LDL-C水平之間無顯著性差異，即使當LDL-C水平<0.26 mmol/L（10 mg/dl）時仍未觀察到額外的安全性事件。因此，極低LDL-C水平并未導致更多的不良事件發生。
2019年ESC/EAS血脂異常管理指南中指出，目前尚無極低LDL-C水平（例如<1.0 mmol/L）相關不良反應的證據。但是對于LDL-C<0.6 mmol/L（25 mg/dl）的患者，專家組建議可個體化適當調整降脂治療方案[3]。
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降脂藥物治療[5]
血脂異常的治療受藥物依從性、飲食、生活方式等多因素的影響。所有超高危ASCVD人群都應接受控制飲食和改善生活方式的干預。接受藥物治療的患者，應在開始降脂治療后每4~6周復查血脂水平，調整治療方案，直至血脂達標，并同期復查肝臟轉氨酶和肌酸激酶。
他汀類藥物治療：他汀類藥物可顯著降低血清總膽固醇、LDL-C及Apo B水平，對甘油三酯也有降低作用。他汀類藥物口服吸收迅速。除普伐他汀，大多數他汀類藥物均經細胞色素P450家族代謝，與其他藥物存在相互作用。他汀類藥物治療根據強度可分為中等強度他汀治療與高強度他汀治療。其中高強度他汀治療降低LDL-C水平>50%，中等強度他汀治療降低LDL-C水平25%~50%，如下表。
他汀類藥物治療強度與相應藥物劑量
降膽固醇強度
藥物及劑量
高強度(每日劑量可降低LDL-C≥50%
阿托伐他汀40~80 mg
瑞舒伐他汀20 mg
中等強度(每日劑量可降低LDL-C 25%~50%)
阿托代他汀10~20 mg
瑞舒伐他汀5~10 mg
氟代他汀80 mg
洛伐他汀40 mg
匹伐他汀2~4 mg
普伐他汀40 mg辛伐他汀20~40 mg
血脂康1.2 g
目前高強度他汀治療在中國人群的應用尚存在爭議。高強度他汀治療相較中等強度他汀在中國人群中的獲益無明顯增加，且中國患者接受高強度他汀治療引起的他汀相關肝功能異常和肌病的發生率遠高于歐洲人群。這可能與亞洲人對他汀類藥物的耐受性不同，CYP450基因多態性與基因頻率的不同相關。
因此我國指南建議首選中等強度他汀治療。考慮到他汀的'6%效應'，即他汀類藥物劑量增加1倍，LDL-C降幅僅增加6%，以及中國人群對他汀類藥物的耐受性低于西方人群，建議應根據患者具體情況，制定個體化的他汀類藥物治療方案。接受他汀類藥物治療的患者應在開始治療前檢測轉氨酶、血脂和肌酸激酶水平，并在服藥4~6周內復查，以評估血脂達標情況和他汀類藥物的耐受情況，以便進一步調整他汀類藥物的治療方案。
非他汀類藥物治療：包括膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）、PCSK9抑制劑、膽酸螯合劑；降低TG的藥物如貝特類、煙酸類；其他降脂藥，如ω-3脂肪酸等。依折麥布、PCSK9抑制劑、非諾貝特與他汀類藥物聯用可降低特定人群的MACE風險。
藥物
使用注意事項及說明
依折麥布
依折麥布的推薦劑量為10 mg，可降低LDL-C水平15%~22%。依折麥布的安全性和耐受性良好，其不良反應輕微且多為一過性，主要表現為頭痛和消化道癥狀。他汀與依折麥布聯合使用，兩種藥物分別影響膽固醇的合成和吸收，可產生良好協同作用。聯合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎上再下降18%左右，且不增加他汀類的不良反應。對于接受最大耐受劑量他汀類藥物治療4~6周后LDL-C水平仍不達標的患者，可聯合依折麥布進行治療，以達到LDL-C水平<1.4 mmol/L且較基線降幅超過50%以上的治療靶標。
PCSK9抑制劑
依洛尤單抗、阿利西尤單抗已在中國獲批上市。依洛尤單抗可在他汀類藥物治療的基礎上進一步降低LDL-C水平達59%，在最大耐受劑量他汀應用基礎上，阿利西尤單抗的降脂幅度明顯優于依折麥布。亞洲人群在使用依洛尤單抗時無需進行劑量調整。目前上市的PCSK9抑制劑使用方式為皮下注射，以在中國首個獲批的PCSK9抑制劑依洛尤單抗為例，皮下給藥劑量為140 mg每2周1次或420 mg每月1次。PCSK9抑制劑治療降低LDL-C水平為50%~70%。
在臨床治療中，關于不同強度他汀類藥物治療及與非他汀類藥物聯合治療方案的選擇，需依據患者的LDL-C水平（未接受降脂藥物治療患者的基線LDL-C水平或正在接受降脂藥物治療患者的目前LDL-C水平）及擬選擇降脂方案的預計降低幅度，來選擇個體化的降脂治療方案。
治療方案
預計LDL-C的平均降幅
中等強度他汀類藥物
約30%
高強度他汀類藥物
約50%
高強度他汀+依折麥布
約65%
PCSK9抑制劑單藥治療
約60%
PCSK9抑制劑+高強度他汀
約75%
PCSK9抑制劑+高強度他汀+依折麥布
約85%
總結
近年來大量臨床研究均顯示，強化降脂治療能夠抑制動脈粥樣硬化的進展，同時促進動脈粥樣硬化斑塊的消退或逆轉。降低 LDL-C水平是目前動脈粥樣硬化斑塊逆轉治療的主要靶標。
由于單用他汀類藥物有其局限性，所帶來的動脈粥樣硬化斑塊逆轉的趨勢并不理想，目前聯合調脂降脂已經成為優化 LDL-C 靶標并逆轉冠狀動脈粥樣硬化斑塊治療的基本策略。
參考文獻：
[1] Junbo Ge, Zhen Wang. Lower the LDL cholesterol to the level when you born. Cardiology Plus 2015;1:1-6.
[2]JAMA. 2022 Apr 3. doi: 10.1001/jama.2022.5218.
[3] Steven E.Nissen,et al. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis. JAMA.2004;291:1071-1080. DOI: 10.1001/jama.291.9.1071.
[4]2017歐洲動脈粥樣硬化學會專家共識.
[5]超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識. 中華心血管病雜志,2020,48 (04): 280-286
責任編輯：彭建萍
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